吳強(qiáng)課題組在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控原鈣粘蛋白三維基因組機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展
? ? ? ?北京時(shí)間4月14日，牛津大學(xué)出版社出版的、國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《核酸研究》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院比較生物醫(yī)學(xué)中心吳強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)以“Mechanism of REST/NRSF Regulation of Clustered Protocadherin Alpha Genes”為題目的最新成果，揭示了轉(zhuǎn)錄因子REST結(jié)合DNA模式和調(diào)控原鈣粘蛋白表達(dá)的重要機(jī)制。
? ? ? ?在大腦發(fā)育過程中，人類860億個(gè)神經(jīng)元必須通過數(shù)萬億突觸進(jìn)行連接，形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，來完成準(zhǔn)確的信號傳遞和感覺運(yùn)動、認(rèn)知信息的有效處理。大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的失敗或異常會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神障礙。為了形成合適的突觸連接，神經(jīng)元進(jìn)化出了自我回避機(jī)制來區(qū)分各自的獨(dú)特性，以最大限度地形成功能性突觸連接。脊椎動物和無脊椎動物的神經(jīng)自我回避都需要細(xì)胞表面識別分子的獨(dú)特組合表達(dá)來產(chǎn)生單個(gè)細(xì)胞表面的分子識別代碼。在哺乳動物中，原鈣粘蛋白家族的約60個(gè)基因的隨機(jī)選擇性表達(dá)產(chǎn)生的分子多樣性，就為大腦中單個(gè)神經(jīng)元提供了自我回避所需的細(xì)胞特異性。原鈣粘蛋白是如何選擇性地抑制部分成員而讓其他成員表達(dá)的分子機(jī)制尚未被完全闡明。
? ? ? ?神經(jīng)元特性的有序獲得及維持需要下調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制因子來解除神經(jīng)特異性基因的抑制狀態(tài)。抑制元件的沉默轉(zhuǎn)錄因子REST或者叫神經(jīng)元限制性沉默因子，就是一個(gè)重要的神經(jīng)基因的抑制因子，它能抑制神經(jīng)前體細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞中大量神經(jīng)特異性性基因的表達(dá)。REST是一個(gè)含有串聯(lián)排列鋅指結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋白，通過串聯(lián)排列的鋅指結(jié)構(gòu)域與人類基因組中成千上萬的位點(diǎn)結(jié)合后，抑制相應(yīng)基因的表達(dá)，REST是怎樣識別人類基因組中成千上萬的位點(diǎn)這一核心問題一直沒有得到解決。
? ? ? ?吳強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)致力于原鈣粘蛋白三維基因組表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制研究。在此研究中，該團(tuán)隊(duì)鑒定出原鈣粘蛋白超級增強(qiáng)子和可變外顯子中的REST結(jié)合位點(diǎn)的圖譜。該研究通過一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)REST通過其串聯(lián)排列鋅指結(jié)構(gòu)域，以堿基特異性反向平行的方式識別人類基因組中成千上萬的位點(diǎn)，這種方向性的結(jié)合對于REST調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)至關(guān)重要，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)REST通過構(gòu)象轉(zhuǎn)換的方式來識別人類基因組中不同類型的結(jié)合位點(diǎn)，解決了人類基因組為什么具有不同類型的REST位點(diǎn)這個(gè)長久的未解之謎。人類基因組中有800多種轉(zhuǎn)錄鋅指蛋白的基因，本研究的發(fā)現(xiàn)對于闡明鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子識別和構(gòu)建人類基因組的機(jī)制具有重要意義。
? ? ? ?最后，該團(tuán)隊(duì)通過自主開發(fā)的DNA片段編輯技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)REST能夠抑制超級增強(qiáng)子和靶向啟動子之間的遠(yuǎn)距離相互作用，這種三維基因組染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的改變，伴隨著染色質(zhì)表觀遺傳學(xué)修飾的改變，以及染色體架構(gòu)蛋白CTCF富集的增加和DNA甲基化的降低，即REST通過方向性基因組結(jié)合后，借助CTCF介導(dǎo)的增強(qiáng)子和啟動子間的特異性相互作用和染色質(zhì)表觀遺傳學(xué)修飾來改變?nèi)S基因組染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)，遠(yuǎn)距離地抑制神經(jīng)基因的表達(dá)。與傳統(tǒng)的啟動子附近REST結(jié)合位點(diǎn)抑制近距離基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制相比，這個(gè)發(fā)現(xiàn)是個(gè)全新的機(jī)制，且為全面研究神經(jīng)基因是在組織器官發(fā)育中是抑制機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。該研究得到了三位專家評審的高度肯定并迅速被《核酸研究》雜志接收。
? ? ? 該研究由上海交通大學(xué)吳強(qiáng)課題組和達(dá)林泰課題組合作完成，吳強(qiáng)講席教授為通訊作者，交大博士生湯元霄為第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部和上海市科委的資助。
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論文連接： https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab248/6225233
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稿件來源：吳強(qiáng)課題組
圖文編輯：王華瑤
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