最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟和廖學(xué)斌團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道基于PD-L1抗體和TLR7/8激動(dòng)劑的新型免疫調(diào)節(jié)型抗體偶聯(lián)藥物（IM-ADC）
時(shí)間：2021-11-20 15:23:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟團(tuán)隊(duì)和廖學(xué)斌團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)幾年的探索，成功構(gòu)建了一類新型的免疫調(diào)節(jié)型抗體偶聯(lián)藥物。研究成果發(fā)表在近期的《Journal of Medicinal Chemistry》上，標(biāo)題為“Immune Modulating Antibody–Drug Conjugate (IM-ADC) for Cancer Immunotherapy”。
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眾所周知，隨著免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（CTLA-4抗體、PD-1和PD-L1抗體）被FDA批準(zhǔn)上市，開啟了腫瘤免疫治療的時(shí)代。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已經(jīng)改善了許多癌癥類型患者的預(yù)后，但只有少數(shù)患者在接受此療法后能獲得持久的臨床反應(yīng)。整體而言，PD-1抗體單用的臨床有效應(yīng)答率較低，只有10-30%，即使在應(yīng)答率最高的黑色素瘤中，也有20–30%患者治療后仍出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。
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為了克服免疫檢查點(diǎn)單用臨床有效應(yīng)答率較低的缺陷，目前有大量的聯(lián)合用藥正在臨床試驗(yàn)中。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）是先天免疫中一類十分重要的模式識(shí)別受體。激活TLR7和/或8，可以誘導(dǎo)MyD88依賴的信號(hào)通路，激活NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子分泌，激活先天免疫反應(yīng)和介導(dǎo)獲得性免疫反應(yīng)的激活，從而使腫瘤變熱，達(dá)到重塑腫瘤微環(huán)境的目的。
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雖然我們發(fā)現(xiàn)的小分子具有顯著的抗腫瘤效果，且與PD-1、PD-L1抗體聯(lián)用可以觀察到顯著的協(xié)同效應(yīng)，但與其它已報(bào)導(dǎo)的TLR激動(dòng)劑類似，小分子經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性途徑（腹腔或口服）給藥時(shí)，依然會(huì)產(chǎn)生較為明顯的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），比如體重下降和類流感癥狀。研究表明，這些副作用主要是因?yàn)樾》肿舆^(guò)度暴露在外周血中導(dǎo)致血液中的免疫細(xì)胞受到過(guò)度激活導(dǎo)致的。
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為了避免TLR7/8激動(dòng)劑直接用藥可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，杜娟娟團(tuán)隊(duì)和廖學(xué)斌團(tuán)隊(duì)從2015年開始嘗試采用抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）的策略。經(jīng)過(guò)幾年的探索，成功構(gòu)建了一類新型的免疫調(diào)節(jié)型抗體偶聯(lián)藥物。研究成果發(fā)表在近期的《Journal of Medicinal Chemistry》上，標(biāo)題為“Immune Modulating Antibody–Drug Conjugate (IM-ADC) for Cancer Immunotherapy”。
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ADC的研發(fā)起起伏伏幾十年，終于在近3~4年迎來(lái)了爆發(fā)。從2017年至今，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了10個(gè)ADC藥物。今年，首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC（榮昌生物）被批準(zhǔn)上市。傳統(tǒng)的抗體偶聯(lián)藥物是借助抗體的靶向性將細(xì)胞毒素遞送到腫瘤細(xì)胞，從而特異性殺死腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)的抗體偶聯(lián)藥物不同，我們采用的是小分子激動(dòng)劑而不是細(xì)胞毒素作為荷載藥物。
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我們選擇的荷載藥物具有TLR7/8的激動(dòng)劑的活性，與PD-L1抗體聯(lián)用具有顯著的抗腫瘤作用，同時(shí)雖然小分子會(huì)誘導(dǎo)一些不良反應(yīng)，但藥效劑量與最大耐受劑量之間仍然存在一個(gè)較寬的窗口，因此小分子荷載對(duì)抗原的靶向性要求不像傳統(tǒng)細(xì)胞毒素那樣苛刻。
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此外，我們發(fā)現(xiàn)候選的小分子也可以通過(guò)表觀調(diào)控，誘導(dǎo)KDM5A上調(diào)，從而上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)[2]。鑒于以上幾點(diǎn)，我們構(gòu)建了一種PD-L1?THIOMAB與該TLR7/8激動(dòng)劑的定點(diǎn)偶聯(lián)藥物（圖1）。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IM-ADC具有十分顯著的抗腫瘤效果，大部分結(jié)腸癌小鼠在給藥后腫瘤基本消失，同時(shí)在黑色素腫瘤模型中，IM-ADC的治療效果也優(yōu)于聯(lián)合用藥組。重要的是，與聯(lián)合用藥或小分子單用不同，IM-ADC治療組的小鼠體重沒有明顯下降。有意思的是，給藥后小鼠的腫瘤雖然在縮小，但腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞表面的PD-L1的表達(dá)明顯升高（圖2），我們認(rèn)為這可能有利于提升后續(xù)IM-ADC給藥的靶向性。
我們構(gòu)建的新型IM-ADC不僅通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1的相互作用和激活Toll樣受體7/8（TLR7/8）信號(hào)通路引發(fā)了強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且還通過(guò)表觀遺傳學(xué)調(diào)控和IFN-γ誘導(dǎo)其靶向抗原PD-L1的上調(diào)，從而賦予PD-1/PD-L1阻斷更多的敏感性（圖3）。
基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本研究提供了一種新的ADC策略可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)，此策略也提供了一種解決免疫激動(dòng)劑（TLR激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑等）直接使用成藥性欠佳這一難題的思路。
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該研究工作得到了清華大學(xué)藥學(xué)院、清華-北大生命聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目支持。
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原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00961
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眾所周知，隨著免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（CTLA-4抗體、PD-1和PD-L1抗體）被FDA批準(zhǔn)上市，開啟了腫瘤免疫治療的時(shí)代。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已經(jīng)改善了許多癌癥類型患者的預(yù)后，但只有少數(shù)患者在接受此療法后能獲得持久的臨床反應(yīng)。整體而言，PD-1抗體單用的臨床有效應(yīng)答率較低，只有10-30%，即使在應(yīng)答率最高的黑色素瘤中，也有20–30%患者治療后仍出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。
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為了克服免疫檢查點(diǎn)單用臨床有效應(yīng)答率較低的缺陷，目前有大量的聯(lián)合用藥正在臨床試驗(yàn)中。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）是先天免疫中一類十分重要的模式識(shí)別受體。激活TLR7和/或8，可以誘導(dǎo)MyD88依賴的信號(hào)通路，激活NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子分泌，激活先天免疫反應(yīng)和介導(dǎo)獲得性免疫反應(yīng)的激活，從而使腫瘤變熱，達(dá)到重塑腫瘤微環(huán)境的目的。
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雖然我們發(fā)現(xiàn)的小分子具有顯著的抗腫瘤效果，且與PD-1、PD-L1抗體聯(lián)用可以觀察到顯著的協(xié)同效應(yīng)，但與其它已報(bào)導(dǎo)的TLR激動(dòng)劑類似，小分子經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性途徑（腹腔或口服）給藥時(shí)，依然會(huì)產(chǎn)生較為明顯的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），比如體重下降和類流感癥狀。研究表明，這些副作用主要是因?yàn)樾》肿舆^(guò)度暴露在外周血中導(dǎo)致血液中的免疫細(xì)胞受到過(guò)度激活導(dǎo)致的。
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為了避免TLR7/8激動(dòng)劑直接用藥可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，杜娟娟團(tuán)隊(duì)和廖學(xué)斌團(tuán)隊(duì)從2015年開始嘗試采用抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）的策略。經(jīng)過(guò)幾年的探索，成功構(gòu)建了一類新型的免疫調(diào)節(jié)型抗體偶聯(lián)藥物。研究成果發(fā)表在近期的《Journal of Medicinal Chemistry》上，標(biāo)題為“Immune Modulating Antibody–Drug Conjugate (IM-ADC) for Cancer Immunotherapy”。
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ADC的研發(fā)起起伏伏幾十年，終于在近3~4年迎來(lái)了爆發(fā)。從2017年至今，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了10個(gè)ADC藥物。今年，首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC（榮昌生物）被批準(zhǔn)上市。傳統(tǒng)的抗體偶聯(lián)藥物是借助抗體的靶向性將細(xì)胞毒素遞送到腫瘤細(xì)胞，從而特異性殺死腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)的抗體偶聯(lián)藥物不同，我們采用的是小分子激動(dòng)劑而不是細(xì)胞毒素作為荷載藥物。
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我們選擇的荷載藥物具有TLR7/8的激動(dòng)劑的活性，與PD-L1抗體聯(lián)用具有顯著的抗腫瘤作用，同時(shí)雖然小分子會(huì)誘導(dǎo)一些不良反應(yīng)，但藥效劑量與最大耐受劑量之間仍然存在一個(gè)較寬的窗口，因此小分子荷載對(duì)抗原的靶向性要求不像傳統(tǒng)細(xì)胞毒素那樣苛刻。
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此外，我們發(fā)現(xiàn)候選的小分子也可以通過(guò)表觀調(diào)控，誘導(dǎo)KDM5A上調(diào)，從而上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)[2]。鑒于以上幾點(diǎn)，我們構(gòu)建了一種PD-L1?THIOMAB與該TLR7/8激動(dòng)劑的定點(diǎn)偶聯(lián)藥物（圖1）。
圖1. IM-ADC的結(jié)構(gòu)及其抗腫瘤活性
?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IM-ADC具有十分顯著的抗腫瘤效果，大部分結(jié)腸癌小鼠在給藥后腫瘤基本消失，同時(shí)在黑色素腫瘤模型中，IM-ADC的治療效果也優(yōu)于聯(lián)合用藥組。重要的是，與聯(lián)合用藥或小分子單用不同，IM-ADC治療組的小鼠體重沒有明顯下降。有意思的是，給藥后小鼠的腫瘤雖然在縮小，但腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞表面的PD-L1的表達(dá)明顯升高（圖2），我們認(rèn)為這可能有利于提升后續(xù)IM-ADC給藥的靶向性。
圖2. IM-ADC誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞表面PD-L1的上調(diào)
?我們構(gòu)建的新型IM-ADC不僅通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1的相互作用和激活Toll樣受體7/8（TLR7/8）信號(hào)通路引發(fā)了強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且還通過(guò)表觀遺傳學(xué)調(diào)控和IFN-γ誘導(dǎo)其靶向抗原PD-L1的上調(diào)，從而賦予PD-1/PD-L1阻斷更多的敏感性（圖3）。
圖3??圖解IM-ADC抗腫瘤免疫的機(jī)制
?基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本研究提供了一種新的ADC策略可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)，此策略也提供了一種解決免疫激動(dòng)劑（TLR激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑等）直接使用成藥性欠佳這一難題的思路。
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該研究工作得到了清華大學(xué)藥學(xué)院、清華-北大生命聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目支持。
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原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00961
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