STTT|魏文勝課題組和合作者報道新型冠狀病毒激活宿主天然免疫反應新機制
2021年11月3日，北京大學、生命科學聯(lián)合中心魏文勝課題組與中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院王健偉課題組合作在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表了題為Sensing of cytoplasmic chromatin by cGAS activates innate immune response in SARS-CoV-2 infection的研究論文，報導了新冠病毒激活宿主天然免疫反應新機制。
由新冠病毒感染引起的2019年新型冠狀病毒疾病（COVID-19）嚴重影響人類健康和社會穩(wěn)定，但其致病機制仍不清。天然免疫反應是宿主抵抗病毒入侵的第一道防線，魏文勝課題組與合作者在前期發(fā)現(xiàn)，COVID-19病人肺部中存在強烈的干擾素活化特征[1]，提示新冠病毒感染能夠有效激活天然免疫活化途徑。
新冠病毒是一類RNA病毒，通常由宿主RIG-I樣受體（RLR）進行識別并激活干擾素反應。前期工作表明，新冠病毒在感染細胞的早期能夠強烈抑制RLR信號通路；但在感染后期仍有大量干擾素產生[2,3]，提示存在RLR非依賴的抗病毒信號傳導途徑的參與。該研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染能夠誘導細胞融合形成大量的合胞體，在此過程中，細胞核中的染色質被運輸?shù)郊毎|中，并被胞質中的DNA感受器cGAS識別，從而激活STING及下游通路，誘發(fā)宿主的抗病毒天然免疫反應。在新冠病毒感染小鼠的肺臟中，同樣發(fā)現(xiàn)了合胞體的產生和STING通路的活化，提示該現(xiàn)象具有生理和病理意義。
為了進一步研究新冠病毒誘導的細胞融合與天然免疫活化的關系，課題組建立了由病毒刺突蛋白Spike及病毒受體ACE2相互作用所介導的細胞融合體系。結果表明，在非感染的條件下，由Spike-ACE2介導的細胞融合引起了細胞核機械力感知（Nuclear mechanosensing）的變化，導致核纖層和染色質穩(wěn)定降低，從而促進了染色質的核輸出（圖1）。被運輸?shù)桨|中的染色質片段能夠強烈激活cGAS-STING通路，促進干擾素的產生，并抑制新冠病毒的復制。該研究還發(fā)現(xiàn)，STING激動劑具有很強的抑制新冠病毒復制的功能，該結果為抗病毒治療提供了新的思路。
圖1.細胞融合引起的染色質出核及cGAS對染色質片段的識別
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天然免疫反應的經(jīng)典范式是機體對“自我”和“非我”成分進行識別和區(qū)分后，針對病原體入侵做出的特異性反應。該研究發(fā)現(xiàn)，在一定情況下，宿主自身的成分可以被用作“危險信號”來激活抗病毒天然免疫反應。相關結果是對“病原相關分子模式”-“模式識別受體”這一理論的補充，并為理解新冠病毒與宿主相互作用機制提供了新的依據(jù)。
魏文勝課題組周卓副研究員為該論文的共同第一作者及共同通訊作者，課題組博士生張心怡以及中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所雷曉波研究員、肖霞博士為共同第一作者。中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所王健偉教授和魏文勝教授為本文的共同通訊作者。北京大學蔣爭凡教授和哈佛大學醫(yī)學院竇植洵教授對本文有重要貢獻。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、傳染病防治國家科技重大專項、中國醫(yī)學科學院創(chuàng)新工程、北京市科委生命科學前沿創(chuàng)新培育項目、生命科學聯(lián)合中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心等基金支持。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-021-00800-3
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參考文獻：
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