林杰課題組揭示基因表達(dá)隨細(xì)胞體積增大呈現(xiàn)非線性變化的機(jī)制
為了保證正常的生理活動(dòng)，細(xì)胞需要保持蛋白質(zhì)和其他功能分子濃度保持在一個(gè)較為恒定的水平。的確，對于大部分蛋白質(zhì)和mRNA，在細(xì)胞的生長過程中，它們的數(shù)量與細(xì)胞體積呈線性關(guān)系，因此它們的濃度基本保持恒定。然而，總存在一些基因產(chǎn)物表現(xiàn)出非恒定的濃度，也就是說它們的數(shù)量與細(xì)胞體積呈現(xiàn)超線性（superlinear）或亞線性（sublinear）的關(guān)系。有趣的是，這些呈現(xiàn)非恒定濃度的蛋白質(zhì)往往與細(xì)胞周期調(diào)控[1]和細(xì)胞衰老相關(guān)[2]。
為了探究基因非線性表達(dá)的生物物理機(jī)制，北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院、定量生物學(xué)中心/北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的林杰課題組提出了一個(gè)新穎的全細(xì)胞尺度上的基因表達(dá)模型。通過數(shù)學(xué)推演，作者發(fā)現(xiàn)基因?qū)NA聚合酶不同的招募能力會使其產(chǎn)物濃度隨著細(xì)胞體積增大而變化。招募能力強(qiáng)的基因，其產(chǎn)物濃度傾向于隨著細(xì)胞變大而減小，而招募能力弱的基因，濃度傾向于隨著細(xì)胞變大而增加。作者利用數(shù)值模擬和酵母細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[1]對該理論進(jìn)行了驗(yàn)證。該工作于2021年11月25日發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》，題目為 “Heterogeneous recruitment abilities to RNA polymerases generate nonlinear scaling of gene expression with cell volume”。鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26952-y
作者引入了一個(gè)以米氏方程為基礎(chǔ)的基因表達(dá)全細(xì)胞水平模型（圖1）。該模型中，不同基因?qū)NA聚合酶 (RNAP) 存在相互競爭的關(guān)系。每一個(gè)基因的啟動(dòng)子都有一定概率吸附RNAP，不同基因?qū)NAP的招募能力取決于對應(yīng)吸附概率中的米氏常數(shù)。實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)[3, 4]，RNA聚合酶的數(shù)量往往是限制基因轉(zhuǎn)錄速率的主要因素。基于此假設(shè)，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)某個(gè)基因的米氏常數(shù)大于（小于）平均米氏常數(shù)時(shí)，其mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)量與細(xì)胞體積呈現(xiàn)超線性（亞線性）關(guān)系。該預(yù)測與數(shù)值模擬的結(jié)果非常匹配（圖2）。隨后作者利用酵母細(xì)胞的RNA測序數(shù)據(jù)[1]，在RNA水平對該理論進(jìn)行了驗(yàn)證（圖3）。作者利用GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）在亞線性表達(dá)的基因啟動(dòng)子區(qū)域中篩選到77個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合motif，且功能富集分析顯示，對轉(zhuǎn)錄有促進(jìn)功能的轉(zhuǎn)錄因子motif顯著地富集在其中，進(jìn)一步驗(yàn)證了該理論（圖3）。
該工作對基因表達(dá)的動(dòng)力學(xué)過程建立了新的數(shù)學(xué)模型，為解釋生物分子濃度穩(wěn)態(tài)調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞大小調(diào)控、細(xì)胞的資源分配等生物學(xué)問題提供了新的思路。此外，該理論還可應(yīng)用于合成生物學(xué)研究，指導(dǎo)基因表達(dá)元件的開發(fā)和使用，從而使基因回路的效果更加量化和可預(yù)測，乃至未來在工業(yè)生產(chǎn)中優(yōu)化工程細(xì)胞的性能。
北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院，定量生物學(xué)中心博士生王琪潤為第一作者, 北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院、定量生物學(xué)中心/北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心林杰為通訊作者。
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圖1：基因表達(dá)的全細(xì)胞水平模型
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圖2：數(shù)值模擬與理論預(yù)測
圖3：實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
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[1] Chen, Y., Zhao, G., Zahumensky, J., Honey, S. & Futcher, B. Differential scaling of gene expression with cell size may explain size control in budding yeast. Molecular Cell 78, 359 – 370.e6 (2020).
[2] Lanz, M. C. et al. Increasing cell size remodels the proteome and promotes senescence. bioRxiv (2021).
[3] Sun, X.-M. et al. Size-dependent increase in rna polymerase ii initiation rates mediates gene expression scaling with cell size. Curr. Biol. 30, 1217–1230.e7 (2020)
[4] Zhurinsky, J. et al. A coordinated global control over cellular transcription. Curr. Biol. 20, 2010–2015 (2010).
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