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10月19日，我院宋建人教授課題組研究發(fā)現(xiàn)脊髓內(nèi)新中間神經(jīng)元，在經(jīng)典期刊《美國科學院院報》（PNAS(Direct submission)）上發(fā)表題為“A specialized spinal circuit for command amplification and directionality during escape behavior”的論文。自上世紀50年代以來，以硬骨魚類Mauthner細胞系統(tǒng)為模型研究行為抉擇的神經(jīng)調(diào)控機制便已經(jīng)開始。70年來，這些研究為神經(jīng)生物學帶來了諸多概念上的突破，例如：運動命令神經(jīng)元、非對稱電突觸結(jié)構(gòu)與功能、感覺運動整合等。然而，對于行為抉擇背后的神經(jīng)控制機制究竟是僅僅來源于“大腦”，還是由“大腦-脊髓”共同決定長期存在爭議。該研究采用“大腦-脊髓”在體和離體模型對此進行了深入探索。脊髓運動神經(jīng)環(huán)路是產(chǎn)生和執(zhí)行運動行為的基礎(chǔ)。大腦瞬時性的運動命令通過網(wǎng)狀脊髓神經(jīng)元的長軸突傳入脊髓，激活脊髓中間神經(jīng)元。這些被激活的中間神經(jīng)元將大腦運動命令轉(zhuǎn)化為運動節(jié)律和模式，從而驅(qū)動運動神經(jīng)元完成相應(yīng)運動行為1,2。其中脊髓興奮性V2a中間神經(jīng)元（表達轉(zhuǎn)錄因子Chx10）被認為是谷氨酸能神經(jīng)元，是脊髓運動興奮性和節(jié)律性的設(shè)定者3,4。研究發(fā)現(xiàn)V2a神經(jīng)元參與構(gòu)建脊髓運動的模塊化結(jié)構(gòu)，并主導脊髓運動速度和節(jié)律。長期以來，脊髓內(nèi)興奮性V2a中間神經(jīng)元是否參與并決定由后腦Mauthner細胞誘發(fā)的逃逸反應(yīng)一直是領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵科學問題。

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?Fig. 1. esV2a interneurons are recruited prior to pMNs and CoLo interneurons.

為了解答上述問題，研究團隊以成年斑馬魚作為模型動物進行了以下的研究。首先，研究者在轉(zhuǎn)基因魚系Tol-056上，通過基于全細胞膜片鉗為基礎(chǔ)的單細胞測序，電生理和形態(tài)學發(fā)現(xiàn)了一組表達Chx10的乙酰膽堿能V2a神經(jīng)元（英文簡稱為esV2a，中文翻譯為逃逸V2a神經(jīng)元），進一步研究發(fā)現(xiàn)其在躲避行為中被激活，并且接收到Mauthner細胞的單突觸信號傳入。這一結(jié)果與傳統(tǒng)上認定的V2a神經(jīng)元僅僅是谷氨酸能的不同，不但證實了乙酰膽堿能V2a神經(jīng)元的存在，并且發(fā)現(xiàn)其參與了躲避行為。為了驗證這組神經(jīng)元在escape行為產(chǎn)生神經(jīng)環(huán)路中的作用，研究者運用了三通道全細胞膜片鉗記錄，同時記錄了Mauthner細胞、逃逸V2a神經(jīng)元和局部甘氨酸能神經(jīng)元/初級運動神經(jīng)元。當刺激Mauthner細胞產(chǎn)生動作電位后，逃逸V2a神經(jīng)元，隨后激活局部甘氨酸能神經(jīng)元/初級運動神經(jīng)元。用雙光子激光消除實驗殺掉逃逸V2a神經(jīng)元后，Mauthner細胞無法再激活局部甘氨酸能神經(jīng)元/初級運動神經(jīng)元。雙通道全細胞膜片鉗記錄研究進一步證明逃逸V2a神經(jīng)元可通過單突觸興奮局部甘氨酸能神經(jīng)元/初級運動神經(jīng)元，并且脊髓內(nèi)的逃逸V2a神經(jīng)元之間存在強的單突觸聯(lián)接。

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?Fig. 2. Connectome of spinal escape neural circuit revealed by SBEM.

為了進一步深入解析Mauthner細胞、逃逸V2a神經(jīng)元、局部甘氨酸能神經(jīng)元神經(jīng)元和初級運動神經(jīng)元之間的聯(lián)接圖譜，研究者采用了大尺度三維電鏡重構(gòu)的方式對脊髓節(jié)段進行結(jié)構(gòu)成像和環(huán)路連接分析。結(jié)果表明Mauthner細胞與逃逸V2a神經(jīng)元形成的單突觸是化學性突觸和電突觸性質(zhì)，然而與局部甘氨酸能神經(jīng)元和初級運動神經(jīng)元只形成電突觸。隨后，電生理的數(shù)據(jù)進一步驗證了電鏡分析的結(jié)果。以上實驗證明脊髓逃逸V2a神經(jīng)元在可以將Mauthner細胞產(chǎn)生的躲避命令在脊髓內(nèi)進一步放大，并且與Mauthner細胞一起共同激活局部甘氨酸能神經(jīng)元/初級運動神經(jīng)元，完成躲避行為。進一步對活體動物進行雙光子消除逃逸V2a神經(jīng)元后，動物失去抉擇躲避反應(yīng)方向的能力。以上結(jié)果證明脊髓內(nèi)存在抉擇躲避行為發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路機制。同濟大學副教授關(guān)娜和同濟大學博士研究生許璐璐為該論文共同第一作者，宋建人教授、卡羅林斯卡醫(yī)學院教授El Manira和上海精準醫(yī)學研究院研究員華云峰為論文共同通訊作者。研究得到中科院神經(jīng)科學研究所研究員杜久林，復旦大學腦科學研究院研究員彭剛和同濟大學醫(yī)學院研究員彭長庚的指導和支持。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海市科委重大專項、上海市IV類高峰學科（上海精準醫(yī)學研究院）、同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院、同濟大學腦與脊髓臨床研究中心、同濟大學醫(yī)學院腦功能與人工智能轉(zhuǎn)化研究所等資助。

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論文鏈接：https://www.pnas.org/content/118/42/e2106785118

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