我院張冰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老和動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)控新機(jī)制
?????? 持續(xù)性DNA損傷 (persistent DNA damage)及損傷響應(yīng)(DNA damage response, DDR)可以引發(fā)基因組不穩(wěn)定、端粒功能紊亂、蛋白質(zhì)降解以及線粒體功能受損(1)，從而促進(jìn)機(jī)體的衰老以及衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生(2)。但是DDR如何介導(dǎo)細(xì)胞衰老的機(jī)制并不清楚。
??????? 近日，上海交通大學(xué)張冰研究組在Cell Reports 在線發(fā)表了題為：LARP7 ameliorates cellular senescence and aging by alloscterically enhancing SIRT1 deacetylase activity 的文章，揭示了LARP7變構(gòu)調(diào)節(jié)SIRT1去乙?；富钚赃M(jìn)而調(diào)控衰老以及動(dòng)脈粥樣硬化新機(jī)制。
?????? LARP7是體內(nèi)表達(dá)豐度最高的長(zhǎng)鏈非編碼RNA-7SK RNA 的C端結(jié)合蛋白。其他研究者以及本課題組已發(fā)現(xiàn)LARP7在RNA聚合酶II 轉(zhuǎn)錄(3)，U6 snRNA修飾及精子發(fā)育(4)，心力衰竭(5)以及內(nèi)皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT) (6)等過程均發(fā)揮重要作用。2020年,本課題組在Cell Reports 發(fā)文揭示LARP7在DDR過程中作為BRCA1/BARD1 E3 泛素酶底物調(diào)控DNA同源重組修復(fù)，進(jìn)而影響腫瘤生成以及放化療敏感性(7)。為了進(jìn)一步闡釋LARP7是否參與DDR誘發(fā)的衰老進(jìn)程，作者首先檢測(cè)了LARP7在自然衰老小鼠，X射線誘導(dǎo)的早衰小鼠以及復(fù)制誘發(fā)的衰老細(xì)胞中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)LARP7蛋白水平呈現(xiàn)一致下調(diào)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)LARP7敲低引發(fā)明顯的細(xì)胞周期阻滯以及SASP促炎基因表達(dá)，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞中衰老標(biāo)志物SA-beta-gal，證明LARP7直接調(diào)控細(xì)胞衰老進(jìn)程。
?????? ?進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)LARP7是組蛋白去乙?；窼IRT1（著名的衰老調(diào)節(jié)蛋白）的別構(gòu)激動(dòng)劑。LARP7與SIRT1 N端結(jié)合，直接促進(jìn)SIRT1的去乙?；富钚? 而且其激動(dòng)效應(yīng)優(yōu)于已往發(fā)現(xiàn)的另一種SIRT1激動(dòng)劑AROS。在DDR誘發(fā)的細(xì)胞衰老過程中，響應(yīng)的磷酸激酶ATM的激活介導(dǎo)了LARP7的出核與降解，進(jìn)而下調(diào)SIRT1 活性，并提高SIRT1 底物p53 K382以及p65 K310 乙?；揭约稗D(zhuǎn)錄活性，驅(qū)動(dòng)了細(xì)胞周期抑制因子p21以及促炎因子SASP的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞衰老。這個(gè)ATM-LARP7-SIRT1-p53/p65通路在衰老的很早期即激活，可能是衰老的觸發(fā)因素。
??????? 為了進(jìn)一步驗(yàn)證LARP7在體內(nèi)調(diào)節(jié)衰老功能，作者還構(gòu)建了LARP7全身誘導(dǎo)型敲除小鼠 UBC-Cre；LARP7flox/flox。LARP7敲除12個(gè)月后小鼠出現(xiàn)多器官衰老細(xì)胞的聚集以及動(dòng)脈衰老表型。此外，作者還利用高脂誘導(dǎo)ApoE敲除小鼠，證明了敲除LARP7可以加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。相反抑制ATM-LARP7-SIRT1 通路（ATM抑制劑與SIRT1 激動(dòng)劑）則顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，證明了ATM-LARP7-SIRT1 通路是衰老導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要調(diào)節(jié)通路。
?????? 綜上所述，該研究首次鑒定出LARP7為SIRT1特異性的變構(gòu)激活蛋白，并參與調(diào)控DDR介導(dǎo)細(xì)胞衰老進(jìn)程。此外，抑制ATM-LARP7-SIRT1 通路具有良好的抗血管衰老以及動(dòng)脈粥樣硬化治療效果，表明LARP7作為新的抗衰老靶點(diǎn)的可行性。
? ? ? 上海交通大學(xué)張冰研究員為本文通訊作者，2017級(jí)致遠(yuǎn)計(jì)劃博士生閆鵬一，2018級(jí)碩士李紫璇以及2020級(jí)博士生熊俊浩為本文的共同第一作者。該工作得到了香港城市大學(xué)黃聿教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院孫錕、陳豐原和劉俊嶺教授，第三軍醫(yī)大學(xué)曾春雨和吳庚澤教授，同濟(jì)大學(xué)上海市東方醫(yī)院張玉珍教授與莊濤老師的合作支持。
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稿件來源：張冰課題組
圖文編輯：王華瑤
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