徐建青團(tuán)隊與合作者《Nature Immunology》揭示病毒特異性CD4+ T細(xì)胞免疫記憶維持新機(jī)制
?免疫記憶是適應(yīng)性免疫的標(biāo)志性特征。適應(yīng)性免疫的記憶能力，使得宿主能夠在面對病原微生物的再次入侵時，發(fā)動機(jī)體內(nèi)更迅速、更高效的免疫應(yīng)答。記憶性CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞共同協(xié)調(diào)構(gòu)建了T細(xì)胞免疫，為機(jī)體提供長久有效的免疫保護(hù)。記憶性T細(xì)胞具有靜息、長生命周期，以及對再次應(yīng)答的高反應(yīng)性等特征。記憶性CD8 T細(xì)胞能在機(jī)體內(nèi)保持穩(wěn)定的數(shù)目，維持更長的時間，而記憶性CD4 T細(xì)胞則表現(xiàn)出緩慢的、逐步減少的數(shù)量。近年來，CD8 T細(xì)胞免疫記憶建立與維持的機(jī)制研究取得了長足的進(jìn)展，而記憶性CD4 T細(xì)胞的長期維持機(jī)制知之甚少。理解并探究CD4 T細(xì)胞免疫記憶的建立及長效維持機(jī)制是一項亟待深入的重要工作。
?2021年12月23日，我院徐建青教授與陸軍軍醫(yī)大學(xué)的葉麗林教授團(tuán)隊以及暨南大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院尹芝南教授在Nature Immunology上發(fā)表題為The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+?T cells by preventing ferroptosis的研究論文，該論文報道了mTORC2信號通過抑制鐵死亡發(fā)生，促進(jìn)記憶性CD4 T細(xì)胞長效維持的新機(jī)制。
?研究人員首先通過淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）建立急性病毒感染，結(jié)合骨髓嵌合模型（BMC），在記憶性CD4 T細(xì)胞建立階段（Day21）以及維持階段(Day 41)，通過敲除Rictor基因來阻斷mTORC2信號，發(fā)現(xiàn)mTORC2信號受阻會導(dǎo)致病毒特異性記憶性CD4 T細(xì)胞顯著減少。同時，LCMV病毒特異性CD4 T細(xì)胞SMARTA細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移模型結(jié)合mTOR抑制劑（Torin1&Rapamycin）的應(yīng)用，進(jìn)一步驗證了mTORC2信號為記憶性CD4 T細(xì)胞維持所必須。接下來，研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，mTORC2信號受阻并未改變記憶性CD4 T細(xì)胞的增殖能力，卻導(dǎo)致死亡的記憶性CD4 T細(xì)胞顯著增多。這種死亡方式并非凋亡（apoptosis）、壞死(necroptosis)、焦亡（pyroptosis）等方式，而是近年來愈加受到關(guān)注的鐵死亡（ferroptosis）。
?鐵死亡于2012年，由哥倫比亞大學(xué)的Brent Stockwell教授團(tuán)隊首次定義。鐵死亡是一種因細(xì)胞生物膜上鐵依賴性過氧化脂質(zhì)過度積累導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。鐵死亡的發(fā)生是由多聚非不飽和脂肪酸（PUFA）過度氧化成為毒性的過氧化脂質(zhì)（PL-PUFA-OOH），這一過程依賴于芬頓反應(yīng)（Fenton reaction）提供的自由基（hydroxyl radicals），而細(xì)胞內(nèi)芬頓反應(yīng)的底物則主要來自于線粒體代謝產(chǎn)生活性氧（ROS）。本論文的研究者通過流式細(xì)胞術(shù)檢測過氧化脂質(zhì)（Bodipy C11）、GSEA分析鐵死亡通路的富集，以及透射電鏡檢測鐵死亡形態(tài)學(xué)特征等多種手段，驗證了鐵死亡這一表型。同時，親脂性過氧化羥自由基清除劑（α–Tocopherol）或鐵死亡特異性抑制劑（Liproxstatin-1）可夠拯救mTORC2信號受阻導(dǎo)致的病毒特異性記憶性CD4 T細(xì)胞減少。并且，研究者通過對鐵死亡通路關(guān)鍵酶GPX4的敲除和過表達(dá)實驗，進(jìn)一步證明了mTORC2缺陷情況下，記憶性CD4 T細(xì)胞死亡的主要形式為鐵死亡。
?機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)記憶性CD4 T細(xì)胞在IL-7/IL-7R信號通路的影響下，維持著相對低但持續(xù)（tonic）的mTORC2信號活性。而這一mTORC2-pAKTSer473-pGSK3βSer9信號軸通過兩條通路抑制記憶性CD4 T細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。如下示意圖所示：一方面，mTORC2-pAKTSer473-pGSK3βSer9通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)調(diào)控己糖激酶（HK2）與線粒體膜上離子通道（VDAC）的結(jié)合，以維持線粒體正常功能、避免線粒體來源的ROS過度積累，進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生。另一方面，mTORC2-pAKTSer473-pGSK3βSer9通過調(diào)控氧化應(yīng)激通路中的關(guān)鍵因子NRF2的入核轉(zhuǎn)錄功能，進(jìn)而保障NRF2下游參與維持GPX4酶活性的靶基因（slc3a2, gclc, gclm）的表達(dá)水平。其中，Slc3a2編碼的SLC3A2是胱氨酸與半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的反向轉(zhuǎn)運(yùn)體system xc-的關(guān)鍵亞基，為下游還原性谷胱甘肽（GSH）合成提供原料，Gclc和Gclm編碼的GCLC以及GCLM則為GSH合成的限速酶；而GSH與氧化型谷胱甘肽?(GSSG)?的互相轉(zhuǎn)化為GPX4清除過度積累的過氧化脂質(zhì)提供動力，是GPX4發(fā)揮其抗過氧化脂質(zhì)酶活性的必要條件。
?綜上，這一研究首次揭示了mTORC2通路在記憶性CD4 T細(xì)胞長效維持中的作用及機(jī)制，為研發(fā)長效疫苗，及針對機(jī)體內(nèi)持續(xù)性存在的致病性CD4 T細(xì)胞制定治療自身免疫疾病新策略，提供了全新的研究基礎(chǔ)和思路。
?通訊作者為陸軍軍醫(yī)大學(xué)全軍免疫學(xué)研究所葉麗林教授、暨南大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院尹芝南教授和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青教授。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01090-1
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com