張磊/湯超團隊構(gòu)建線蟲胚胎早期發(fā)育形態(tài)的可計算模型
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論文題目：
Computable early Caenorhabditis elegans embryo with a phase field model
論文地址：
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009755
細胞是生命的最小活動單位。不同物種、器官、組織的細胞具有不同的形態(tài)，而形態(tài)表征了細胞的力學屬性和功能。什么樣的數(shù)學物理方程能夠準確描述細胞形態(tài)的動力學特征，對于生物力學、細胞生物學和發(fā)育生物學都是一個重要問題。2022年1月14日，北京大學定量生物學中心/北京國際數(shù)學研究中心張磊課題組與定量生物學中心/生命科學聯(lián)合中心/物理學院湯超課題組合作在《PLoS Computational Biology》期刊發(fā)表題為Computable early Caenorhabditis elegans embryo with a phase field model 的文章。該文章利用線蟲胚胎形態(tài)數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個最簡的相場模型，可以準確計算真實胚胎的形態(tài)變化并且反推底層的細胞力學屬性，并利用該模型解析線蟲胚胎的早期發(fā)育過程（圖1） [1]。
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圖1. 模擬計算（上）與實驗拍攝（下）的線蟲胚胎結(jié)構(gòu)。
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秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）擁有單細胞的發(fā)育精度，即每個細胞的分裂時間、分裂方向、運動路徑、命運身份等屬性在不同個體間保持高度一致 [2]。由于該系統(tǒng)的低噪性與可重復性，從20年前至今一直有學者嘗試建立不同的力學模型（比如多粒子模型與粗粒化模型）在計算機重構(gòu)其形態(tài)演化過程 [3,4]。但過去的模型存在參數(shù)過多或精度過低的局限，對細胞形態(tài)、運動的細節(jié)信息（比如胞間接觸面積）無法完全準確計算 [5]。
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研究團隊考慮細胞表面張力、細胞之間的排斥力和吸引力、細胞體積約束以及蛋殼對細胞的限制作用建立了一套相場模型。相場模型將細胞描述為受約束的可擴散場，從而刻畫其形態(tài)（圖2）。隨后，團隊利用前年繪制的線蟲胚胎形態(tài)圖譜簡單確定模型的系統(tǒng)參數(shù)，并作為檢驗模型精準度的參考對象[6]。輸入實驗測得的細胞分裂次序、方向、體積比例，模型預測的1-8細胞期胚胎形態(tài)、運動與實驗觀察結(jié)果高度一致（圖1），并重現(xiàn)了完整的細胞接觸網(wǎng)絡。通過對比模擬結(jié)構(gòu)與實驗結(jié)構(gòu)，模型推斷4細胞期EMS-P2細胞對與8細胞期ABpl-E細胞對存在顯著低黏性，該推論近期也被實驗所證實（圖3）[7,8]。
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圖2. 描述細胞形態(tài)與力學作用的相場模型。
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圖3. 4細胞期黏性（σ為全局黏性，σEMS, P2為EMS-P2黏性）不均勻分布的理論預測。
左：擬合全局黏性；中：擬合EMS-P2細胞對黏性；右：黏性蛋白HMR-1在EMS-P2接觸面分布較少。
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基于上述相場模型，研究團隊關(guān)注細胞分裂方向、分裂時間、黏性關(guān)系如何影響胚胎形態(tài)演化路徑。其中，現(xiàn)實編碼的分裂方向（包括不對稱分裂的取向）對形態(tài)演化至關(guān)重要。及時的細胞分裂則提高了胚胎的抗壓能力，有效防止細胞接觸網(wǎng)絡與胚胎結(jié)構(gòu)的崩塌；胚胎受壓而趨于“扁平化”的理論預測通過人工中斷細胞分裂的實驗得到了驗證。另外，黏性關(guān)系有效地為形態(tài)演變提供多種可能的路徑，而現(xiàn)實中觀察到的ABpl-E低黏性，則是模擬中唯一一種能產(chǎn)生穩(wěn)定、三維且正常胚胎結(jié)構(gòu)的額外調(diào)控。上述模擬表明，在漫長的進化過程中，線蟲發(fā)展出多種巧妙的基因程序保證其發(fā)育魯棒性。
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圖4. 由細胞分裂時間與單一黏性調(diào)控因子所決定的發(fā)育路徑樹。
左：在不同時間節(jié)點上觸發(fā)細胞分裂，6-8細胞期胚胎形態(tài)存在多種結(jié)果。
右：對單一細胞對進行黏性調(diào)控，8細胞期形態(tài)演變存在多種路徑（ABpl-E調(diào)控是唯一穩(wěn)定、抗壓的路徑）。
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本工作提出的相場模型經(jīng)過仔細的實驗驗證，一方面為細胞形態(tài)、力學的精準模擬提供了一種有效的計算工具；準確的模型不僅能協(xié)助我們理解現(xiàn)實生命系統(tǒng)的編碼邏輯，還能應用到工程應用，比如多細胞機器人的優(yōu)化設計。另一方面，利用最簡模型成功計算現(xiàn)實胚胎形態(tài)演化并反推底層力學信息，通過尋找合適的數(shù)學物理方程，逐步構(gòu)建模型并防止參數(shù)過擬合，從而更準確地理解生物的發(fā)育過程。
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北京大學定量生物學中心/北京國際數(shù)學研究中心張磊副教授和定量生物學中心/生命科學聯(lián)合中心/物理學院湯超教授為文章的共同通訊作者；北京大學定量生物學中心博士生匡翔宇和關(guān)國業(yè)為文章的共同第一作者；香港浸會大學生物系趙中應教授、王明健博士和Lu-Yan Chan提供了實驗支持。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部重點研發(fā)專項的資助。研究團隊正致力于開發(fā)新型數(shù)據(jù)采集手段，構(gòu)建數(shù)學物理模型，解析線蟲等模式生物發(fā)育的基本原理。
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參考文獻：
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