最新研究成果 | 清華大學藥學院肖百龍研究組揭示機械力分子受體Piezo的新型機械力感知分子機制
時間：2022-02-21 15:42:02學院：藥學院學校：清華大學
2022年2月8日，肖百龍研究組在Cell Reports期刊發(fā)表了題為“Tethering Piezo channels to the actin cytoskeleton for mechanogating via the cadherin-β-catenin mechanotransduction complex”的研究長文，報導了Piezo離子通道通過cadherin-β-catenin機械傳感復合物與F-actin建立生化與功能連接, 提出了Piezo通道以細胞微絲骨架為結構基礎的栓繩拉力模型，推動了對Piezo通道的機械力感知分子機制的理解。
一、Piezo通道：2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎之明星分子
機械門控陽離子通道作為機械力分子受體承擔將機械力刺激轉化為生物電化學信號的功能。Piezo通道家族是在哺乳動物中所鑒定發(fā)現(xiàn)并被確證的首類機械門控陽離子通道 (Science 2010; Nature 2012)，并被證實介導哺乳動物包括人類自身的觸覺、痛覺、本體覺、內臟覺（呼吸、血壓、膀胱充盈等機械感知）、心血管功能、骨的生成與重塑等基本生命活動。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，被證實為重要的新型藥物靶點。Ardem Patapoutian教授因Piezo通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予了2021年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖1）。
肖百龍博士在Ardem Patapoutian教授課題組從事博士后研究期間首次證實了在序列和結構上高度復雜的Piezo蛋白是在哺乳動物中鑒定發(fā)現(xiàn)的首類機械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012]；隨后其課題組致力于解答Piezo通道（目前已知最為敏感的機械力分子受體，其激活張力閾值約為1 pN/nm）是如何高效感知機械力的這一關鍵科學問題，并取得了系列重要研究進展（圖2）。
肖百龍與李雪明課題組合作解析了Piezo通道家族成員的系列冷凍電鏡三維結構，揭示了Piezo通道形成三聚體三葉螺旋槳結構，并提出了其分子作用機制假說（圖2）。引人注意的是其三聚體共114次跨膜螺旋區(qū)并非處于一個平面上，而是彎曲形成 “納米碗”狀結構?；谶@一獨特的結構特征，研究者們提出假說認為當力作用于細胞膜時，膜張力的改變可引起Piezo通道-細胞膜發(fā)生形變，從彎曲狀變?yōu)槠秸範?，引起平面膜面積的擴張，從而驅動Piezo通道的開放（如圖2示意圖）?；谶@一假說，張力敏感度由膜面積的變化所決定，Piezo通道獨特的納米碗狀結構所帶來的潛在“巨大”平面膜面積的增大可能是賦予其高度機械敏感性的結構基礎，且適合直接感知細胞膜局部張力或曲率的變化。因此，Piezo通道符合以生物膜結構為基礎的脂膜張力門控模型(FFL)。?
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四、Piezo通道的栓繩拉力模型（force-from-filaments or tether model, FFF）
Piezo通道的脂膜張力門控模型可適用于Piezo通道感知局部的膜張力和曲率變化。然而，有研究報道由于細胞骨架的制約，膜張力只能在細胞膜上進行局部的傳播。而Piezo通道不僅可以被局部機械力刺激所激活，也可以在全細胞水平被遠程的機械力刺激所激活。那Piezo通道是利用什么機制來進行遠程機械力感知？
在最新的這篇研究論文報道中，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo通道可以通過cadherin-β-catenin機械傳感復合物結合到F-actin，建立起與細胞骨架的連接，從而可以感知由細胞骨架所傳播的整個細胞的機械力變化。在分子機制上，他們發(fā)現(xiàn)E-Cadherin的胞外區(qū)與Piezo1的帽狀結構域直接相互作用，而其胞內結構域則與Piezo1的胞內門控元件直接相互作用，從而有利于將細胞骨架所介導的機械力直接聚焦到Piezo通道的關鍵機械門控功能域（圖3）。
據(jù)此，研究人員首次提出了Piezo通道以cadherin介導的細胞骨架結構為基礎的栓繩拉力模型（FFF）。通過Cadherin-β-catenin-vinculin-F-actin機械傳導復合物，Piezo通道可以實現(xiàn)細胞內或細胞間的長距離機械傳導。
五、Piezo通道：專業(yè)化的機械力分子受體
通過整合利用兩種機械力感知模型，Piezo通道可實現(xiàn)對局部以及遠程機械力刺激的協(xié)同機械門控，承擔其作為專業(yè)的機械力分子受體的功能，從而在廣泛的細胞類型中介導機械轉導的生物學功能（圖4）。
肖百龍教授為本論文的通訊作者，其研究組2013級生命學院博士研究生王婧和2017級藥學院博士研究生姜京徽為本論文的共同第一作者，其研究組的博士生楊旭中、周葛威及博士后王莉也參與了該論文部分研究工作。該研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委、清華－北大生命科學聯(lián)合中心、膜生物學國家重點實驗室、高精尖結構生物學中心的項目經(jīng)費支持。
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一、Piezo通道：2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎之明星分子
機械門控陽離子通道作為機械力分子受體承擔將機械力刺激轉化為生物電化學信號的功能。Piezo通道家族是在哺乳動物中所鑒定發(fā)現(xiàn)并被確證的首類機械門控陽離子通道 (Science 2010; Nature 2012)，并被證實介導哺乳動物包括人類自身的觸覺、痛覺、本體覺、內臟覺（呼吸、血壓、膀胱充盈等機械感知）、心血管功能、骨的生成與重塑等基本生命活動。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，被證實為重要的新型藥物靶點。Ardem Patapoutian教授因Piezo通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予了2021年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖1）。
圖1 機械力分子受體PIEZO通道的發(fā)現(xiàn)與研究工作被授予2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（源自諾獎官網(wǎng)）。
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二、Piezo通道如何感知機械力？?
肖百龍博士在Ardem Patapoutian教授課題組從事博士后研究期間首次證實了在序列和結構上高度復雜的Piezo蛋白是在哺乳動物中鑒定發(fā)現(xiàn)的首類機械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012]；隨后其課題組致力于解答Piezo通道（目前已知最為敏感的機械力分子受體，其激活張力閾值約為1 pN/nm）是如何高效感知機械力的這一關鍵科學問題，并取得了系列重要研究進展（圖2）。
圖2. 肖百龍課題組在Piezo通道的結構功能機制研究方面取得了系列重要研究成果。
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三、Piezo通道的脂膜張力門控模型（force-from-lipids model, FFL）?
肖百龍與李雪明課題組合作解析了Piezo通道家族成員的系列冷凍電鏡三維結構，揭示了Piezo通道形成三聚體三葉螺旋槳結構，并提出了其分子作用機制假說（圖2）。引人注意的是其三聚體共114次跨膜螺旋區(qū)并非處于一個平面上，而是彎曲形成 “納米碗”狀結構?；谶@一獨特的結構特征，研究者們提出假說認為當力作用于細胞膜時，膜張力的改變可引起Piezo通道-細胞膜發(fā)生形變，從彎曲狀變?yōu)槠秸範?，引起平面膜面積的擴張，從而驅動Piezo通道的開放（如圖2示意圖）?；谶@一假說，張力敏感度由膜面積的變化所決定，Piezo通道獨特的納米碗狀結構所帶來的潛在“巨大”平面膜面積的增大可能是賦予其高度機械敏感性的結構基礎，且適合直接感知細胞膜局部張力或曲率的變化。因此，Piezo通道符合以生物膜結構為基礎的脂膜張力門控模型(FFL)。?
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四、Piezo通道的栓繩拉力模型（force-from-filaments or tether model, FFF）
Piezo通道的脂膜張力門控模型可適用于Piezo通道感知局部的膜張力和曲率變化。然而，有研究報道由于細胞骨架的制約，膜張力只能在細胞膜上進行局部的傳播。而Piezo通道不僅可以被局部機械力刺激所激活，也可以在全細胞水平被遠程的機械力刺激所激活。那Piezo通道是利用什么機制來進行遠程機械力感知？
在最新的這篇研究論文報道中，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo通道可以通過cadherin-β-catenin機械傳感復合物結合到F-actin，建立起與細胞骨架的連接，從而可以感知由細胞骨架所傳播的整個細胞的機械力變化。在分子機制上，他們發(fā)現(xiàn)E-Cadherin的胞外區(qū)與Piezo1的帽狀結構域直接相互作用，而其胞內結構域則與Piezo1的胞內門控元件直接相互作用，從而有利于將細胞骨架所介導的機械力直接聚焦到Piezo通道的關鍵機械門控功能域（圖3）。
據(jù)此，研究人員首次提出了Piezo通道以cadherin介導的細胞骨架結構為基礎的栓繩拉力模型（FFF）。通過Cadherin-β-catenin-vinculin-F-actin機械傳導復合物，Piezo通道可以實現(xiàn)細胞內或細胞間的長距離機械傳導。
圖3. Piezo通道以cadherin介導的細胞骨架結構為基礎的栓繩拉力模型。
?五、Piezo通道：專業(yè)化的機械力分子受體
通過整合利用兩種機械力感知模型，Piezo通道可實現(xiàn)對局部以及遠程機械力刺激的協(xié)同機械門控，承擔其作為專業(yè)的機械力分子受體的功能，從而在廣泛的細胞類型中介導機械轉導的生物學功能（圖4）。
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圖4?Piezo通道整合脂膜張力模型(FFL)以及栓繩拉力模型(FFF)來行使其專業(yè)的機械力分子受體的功能。
?肖百龍教授為本論文的通訊作者，其研究組2013級生命學院博士研究生王婧和2017級藥學院博士研究生姜京徽為本論文的共同第一作者，其研究組的博士生楊旭中、周葛威及博士后王莉也參與了該論文部分研究工作。該研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委、清華－北大生命科學聯(lián)合中心、膜生物學國家重點實驗室、高精尖結構生物學中心的項目經(jīng)費支持。
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