宋保亮課題組《循環(huán)》發(fā)文發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病新靶點(diǎn)
2月22日，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院羅婕副教授和宋保亮教授合作在國(guó)際心血管領(lǐng)域頂級(jí)期刊Circulation（《循環(huán)》）(IF=30)發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)了心腦血管疾病新的潛在治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究揭示了凝血因子激肽釋放酶原(PK，KLKB1基因編碼)可以結(jié)合低密度脂蛋白受體（LDLR）并促進(jìn)LDLR降解，證明抑制PK可以升高LDLR蛋白水平、降低血液膽固醇濃度并減緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，該工作表明PK有可能成為治療心腦血管疾病的新靶點(diǎn)。
論文題為“Ablation of Plasma Prekallikrein Decreases Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Stabilizing Low-Density Lipoprotein Receptor and Protects Against Atherosclerosis” （靶向血液激肽釋放酶原穩(wěn)定低密度脂蛋白受體、減少低密度脂蛋白膽固醇并預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化）。武漢大學(xué)高等研究院王金凱博士為論文第一作者，羅婕和宋保亮為通訊作者。
動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病是人類健康的頭號(hào)威脅。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈血管壁膽固醇沉積引起的一種慢性炎癥疾病，通常情況下會(huì)經(jīng)過(guò)數(shù)年到數(shù)十年的無(wú)癥狀發(fā)展，直到某一時(shí)刻動(dòng)脈粥樣硬化斑塊突然破裂激起凝血系統(tǒng)形成血栓，阻塞正常的血液流動(dòng)，造成嚴(yán)重的后果如急性心肌梗塞和卒中。血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平過(guò)高顯著加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低血液中LDL-c含量是預(yù)防和治療心腦血管疾病的重要手段。肝臟中低密度脂蛋白受體（LDLR）是清除血液中LDL-c的關(guān)鍵蛋白分子?；谛哪X血管疾病龐大的患病人群，發(fā)現(xiàn)新型的心腦血管疾病治療靶點(diǎn)具有重大意義。
研究人員篩選發(fā)現(xiàn)PK蛋白是LDLR的結(jié)合蛋白，并且可以影響LDLR蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。他們也揭示了在人群中，血液中PK蛋白水平同LDL-c含量呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系。研究人員建立了包括倉(cāng)鼠、大鼠和小鼠在內(nèi)的一系列動(dòng)物模型，證明在多種動(dòng)物中，抑制PK可以明顯提高LDLR蛋白水平同時(shí)降低血液LDL-c含量，并且顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。
另外，他們還開(kāi)發(fā)了阻斷PK結(jié)合LDLR的單克隆抗體抑制劑，該抗體在動(dòng)物水平有著良好的治療高膽固醇血脂癥的效果。為后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。總之，該研究發(fā)現(xiàn)PK有可能成為一個(gè)新的心腦血管疾病治療靶點(diǎn)。
PK缺失在Apoe全身敲除小鼠背景下在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化
該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部和騰訊基金“科學(xué)探索獎(jiǎng)”的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056491
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