楊秀偉教授團(tuán)隊在代謝酶生理性功能研究方面取得進(jìn)展
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CYP2E1酶是細(xì)胞色素P450酶超家族核心體系成員，是人體重要的藥物代謝酶之一。其主要分布于肝臟中，能夠催化代謝多種內(nèi)源性和外源性小分子化合物。此外，CYP2E1酶還具有廣泛的生理活性，可調(diào)控糖尿病、脂肪肝和和癌癥等多種疾病的發(fā)生過程。代謝性核受體PPARα是糖脂代謝的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，肝臟PPARα激活可顯著促進(jìn)肝臟成纖維細(xì)胞生長因子FGF21表達(dá)并分泌進(jìn)入血液循環(huán)，而FGF21是調(diào)節(jié)白色脂肪組織棕色化及產(chǎn)熱基因表達(dá)的關(guān)鍵體內(nèi)激素。然而，代謝酶與核受體之間如何協(xié)作調(diào)控脂肪棕色化及肥胖發(fā)病鮮見報道。
為此，自2017年起北京大學(xué)楊秀偉教授課題組和美國國立衛(wèi)生研究院國立癌癥研究所Frank J. Gonzalez 教授合作，通過采用多種轉(zhuǎn)基因小鼠以及代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等研究方法，發(fā)現(xiàn)了CYP2E1代謝酶通過與核受體PPARα共用底物而協(xié)作調(diào)控肥胖的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠Cyp2e1基因能夠顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖及糖脂代謝紊亂，增加氧化呼吸代謝率。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究揭示，小鼠Cyp2e1基因敲除可顯著上調(diào)PPARα信號通路下游多種靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，其中包括FGF21。研究進(jìn)一步證實，Cyp2e1基因敲除小鼠血清FGF21的水平顯著升高，且皮下白色脂肪相關(guān)產(chǎn)熱基因Ucp1等的表達(dá)顯著增高。有趣的是，CYP2E1特異性抑制劑乙基二硫代氨基甲酸鈉（DDC）可以模擬小鼠Cyp2e1基因敲除而發(fā)揮類似的減肥作用，激活肝臟PPARα-FGF21信號通路，并加強(qiáng)白色脂肪棕色化；而DDC的減肥作用在肝臟特異性PPARα敲除小鼠中消失，提示了CYP2E1功能缺失依賴對PPARα信號的激活而發(fā)揮減肥作用。本研究運(yùn)用代謝組學(xué)分析、體外代謝、分子對接、表面等離子共振及雙熒光素酶報告基因技術(shù)進(jìn)一步揭示了 二十二碳六烯酸 (DHA)、花生四烯酸 (AA)和亞油酸 (LCA) 以及溶血磷脂酰膽堿22:4 (LysoPC22:4)為CYP2E1及PPARα的雙重底物，能被CYP2E1代謝酶直接代謝，并可充當(dāng)PPARα激動劑；其中LysoPC22:4為本研究首次化學(xué)合成并被證實為一種全新的CYP2E1酶底物及PPARα激動劑。
本研究為研究代謝酶與核受體之間交互作用開拓了一條新穎的研究思路。該文章目前在線發(fā)表在藥學(xué)權(quán)威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上。北京大學(xué)藥學(xué)院為論文第一單位，張友波講師和博士后顏婷婷為該論文第一作者。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（81891011）和美國國立衛(wèi)生研究院國立癌癥研究所內(nèi)部研究項目的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.004
【作者簡介】
楊秀偉，北京大學(xué)藥學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師。主要研究領(lǐng)域包括天然藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)成分及其生物轉(zhuǎn)化與創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)、中藥復(fù)雜體系科學(xué)問題研究和藥物的ADMET/Act.研究平臺建設(shè)。國家十二五科技支撐計劃“基于生物、化學(xué)、信息等多學(xué)科技術(shù)集成的中藥現(xiàn)代化發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)研究2012BAI29B02”項目首席科學(xué)家。
張友波，北京大學(xué)藥學(xué)院講師，曾赴美國NIH代謝實驗室進(jìn)行博士后深造，長期從事天然活性成分研究和天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化研究，以及天然藥物在代謝性疾病中的的作用機(jī)制研究。在權(quán)威期刊發(fā)表SCI及核心期刊論文50余篇，其中以第一作者和/或通訊作者發(fā)表文章20余篇。
天然藥物學(xué)系 供稿
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