呂忠顯課題組發(fā)文Nature Communications、PloS Genetics揭示子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化的新機(jī)制
近日，廈大藥學(xué)院呂忠顯教授課題組與醫(yī)學(xué)院王海濱教授課題組合作，揭示Menin蛋白和Shp2蛋白調(diào)控子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化的新機(jī)制，相關(guān)成果接連發(fā)表在Nature Communications和PloS Genetics期刊。
Menin的調(diào)控機(jī)制示意圖
高度程序化的子宮內(nèi)膜-蛻膜轉(zhuǎn)化是哺乳動(dòng)物早期妊娠過程中的一個(gè)關(guān)鍵事件，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞經(jīng)歷復(fù)雜的分子重編程，受到來自胚胎、子宮內(nèi)外的多種信號(hào)的精確調(diào)控，但目前對(duì)其中的調(diào)控和機(jī)制了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
課題組通過合作研究發(fā)現(xiàn)，H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體MLL1/2-COMPASS中的特異性亞基Menin能通過H3K4me3改變啟動(dòng)子附近的染色質(zhì)狀態(tài)，參與調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活。小鼠子宮特異性敲除Men1（編碼Menin蛋白）導(dǎo)致雌性小鼠生育力顯著降低，在妊娠中期出現(xiàn)胚胎的流產(chǎn)現(xiàn)象，原因是子宮內(nèi)膜蛻膜發(fā)育的缺陷。分子機(jī)制研究證明Menin是平衡基質(zhì)細(xì)胞增殖信號(hào)與分化信號(hào)的關(guān)鍵蛋白，Menin-H3K4me3調(diào)控下游靶基因PTX3表達(dá)，抑制來自未分化基質(zhì)細(xì)胞層的FGF2，防止FGF2以旁分泌的形式激活次級(jí)蛻膜區(qū)中的ERK1/2，保證Bmp2在蛻膜分化區(qū)域的穩(wěn)定表達(dá)。Menin在基質(zhì)細(xì)胞的缺失導(dǎo)致FGF2-ERK1/2信號(hào)異常激活和Bmp2表達(dá)被抑制，從而導(dǎo)致基質(zhì)細(xì)胞蛻膜發(fā)育分化不足。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)新的調(diào)控蛻膜區(qū)域化發(fā)育特性的分子機(jī)制，為更好闡釋胚胎植入和蛻膜發(fā)育穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)生殖障礙的分子機(jī)理提供了新思路，也為女性不孕的治療提供了潛在治療靶點(diǎn)。
相關(guān)成果2月22日在線發(fā)表在Nature子刊Nature?Communications雜志，藥學(xué)院2018級(jí)博士研究生劉夢(mèng)瑩和醫(yī)學(xué)院鄧文波教授為共同第一作者，通訊作者是醫(yī)學(xué)院王海濱教授、藥學(xué)院呂忠顯教授和醫(yī)學(xué)院孔雙博副教授。
論文鏈接是https://www.nature.com/articles/s41467-022-28657-2#Sec27
酪氨酸磷酸酶Shp2是功能廣泛的信號(hào)蛋白，在多種組織中傳導(dǎo)和整合多種信號(hào)。合作課題組2017年在PNAS發(fā)文揭示Shp2在妊娠早期隨著胚胎的植入過程有一個(gè)動(dòng)態(tài)的表達(dá)，在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞同時(shí)敲除Shp2基因，破壞了雌激素信號(hào)對(duì)孕激素受體的調(diào)控，阻止胚胎的附著。隨后課題組在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞單獨(dú)敲除Shp2的基因，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Shp2缺失不影響胚胎植入，而基質(zhì)細(xì)胞缺失則延遲內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化，造成胚胎不能及時(shí)植入和植入后的流產(chǎn)。Shp2的這一功能在人子宮基質(zhì)細(xì)胞上也得到證實(shí)，其蛋白的表達(dá)控制著蛻膜化的進(jìn)程。機(jī)制研究表明，Shp2通過影響多種信號(hào)調(diào)控子宮基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化過程中的細(xì)胞周期變化和功能基因表達(dá)。
這些結(jié)果揭示了與Shp2蛋白相關(guān)的子宮基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化新的調(diào)控方式，于1月28日在線發(fā)表于PLoS Genetics期刊。藥學(xué)院2013級(jí)博士研究生程江紅、2017級(jí)碩士生梁佳和2015級(jí)碩士生李瑩哲為共同第一作者。醫(yī)學(xué)院王海濱教授、孔雙博副教授和藥學(xué)院呂忠顯教授為本文通訊作者。
論文鏈接為https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010018
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