生源合成途徑啟發(fā)的天然產(chǎn)物(+)-euphorikanin A的全合成
yle="margin-top: 4px; text-indent: 32px; line-height: 24px; text-align: justify;">天然產(chǎn)物一直是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源，但由于很多天然產(chǎn)物天然含量低、分離提取困難等因素限制了其后續(xù)的活性研究，因此如何實(shí)現(xiàn)微量活性天然產(chǎn)物的高效合成一直是亟待解決的重要科學(xué)問題。
2022年2月15日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賈彥興課題組在國際著名期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed.）在線發(fā)表了天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域的最新研究成果：“Bioinspired Total Synthesis of (+)-Euphorikanin A”。
天然產(chǎn)物(+)-euphorikanin A是蘭州大學(xué)費(fèi)冬青和張占欣課題組于2016年從中國傳統(tǒng)藥用植物甘遂根部中分離得到的一種二萜化合物，其對NCI-446和HeLa細(xì)胞具有中等的細(xì)胞毒性。該天然產(chǎn)物具有獨(dú)特而新穎的5/6/7/3四環(huán)并環(huán)骨架，還包括一個(gè)五元內(nèi)酯橋環(huán)和8個(gè)連續(xù)的手性中心，極具合成挑戰(zhàn)性。分離作者推測(+)-euphorikanin A在生源上是由大戟類天然產(chǎn)物2轉(zhuǎn)化而來（path a），賈彥興教授認(rèn)為中間體4中的三元環(huán)形成理論上不合理，提出了新的生源合成假設(shè)（path b），并基于新的生源合成假設(shè)設(shè)計(jì)了仿生合成路線，最終實(shí)現(xiàn)了該天然產(chǎn)物的全合成。
該合成從天然手性小分子(+)-3-蒈烯（6）出發(fā)，經(jīng)過7步優(yōu)化的路線完成了已知化合物7的大量制備，然后經(jīng)過區(qū)域選擇性和立體選擇性的烷基化和aldol縮合完成了七元環(huán)上兩個(gè)關(guān)鍵手性中心的構(gòu)建，并引入了天然產(chǎn)物中所有的碳原子。隨后，通過親核試劑促進(jìn)的aldol-內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建五元環(huán)， McMurry反應(yīng)構(gòu)建七元環(huán)，再經(jīng)過幾步轉(zhuǎn)化得到關(guān)鍵中間體16，16在KOH/MeOH的作用下發(fā)生串聯(lián)的乙?；摮?/span>/仿生的苯乙酸重排（benzilic acid type rearrangement）即生成了天然產(chǎn)物(+)-euphorikanin A。該合成路線的總產(chǎn)率為4%，解決了其來源問題，為后續(xù)深入的活性研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
陳莊博士為該論文的第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目和北京大學(xué)-百度基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202200576
作者簡介
賈彥興，北京大學(xué)博雅特聘教授，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者。長期致力復(fù)雜天然產(chǎn)物的高效全合成以及藥物化學(xué)研究。以通訊作者在國際高水平期刊上發(fā)表論文70多篇；獲批4項(xiàng)專利。曾獲2008年中國藥學(xué)會-施維雅青年藥物化學(xué)獎(jiǎng)、2009年入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃、2010和2013兩次獲亞洲核心計(jì)劃學(xué)術(shù)報(bào)告獎(jiǎng)、2011年獲中美化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)教授聯(lián)合會“杰出青年教授獎(jiǎng)”、2019年獲第四屆中國藥學(xué)會-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、拜耳學(xué)者獎(jiǎng)和2021年藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)等。
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