我院韓澤廣教授團(tuán)隊采用合成致死策略發(fā)現(xiàn)治療ARID2突變肝癌的新機(jī)制
? ? ? ?SWI/SNF復(fù)合物是一類重要的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，通過借助核心亞基BRG1水解ATP獲取的能量動員核小體，實現(xiàn)染色質(zhì)重塑，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)。SWI/SNF復(fù)合物可分為BRG1相關(guān)因子復(fù)合物（BAF）、多溴BRG1相關(guān)因子復(fù)合物（PBAF）和新分類的非經(jīng)典BAF（ncBAF）復(fù)合物。SWI/SNF復(fù)合物中的亞基的異常表達(dá)或突變會導(dǎo)致譜系特異性分化和基因表達(dá)異常，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。其中編碼PBAF復(fù)合物ARID2成分基因在5-8%肝細(xì)胞癌（HCC）患者中存在功能喪失性突變，表明ARID2在HCC腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用。但是由于ARID2為PBAF復(fù)合物中的無酶活性成員，所以異常且失活的ARID2很難作為藥物直接治療靶點。必須采用新策略才可能獲得治療ARID2突變的HCC新方法。
? ? ? ?合成致死是基于兩個非必需基因間的一種遺傳相互作用，這兩個基因功能喪失可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。上海交通大學(xué)韓澤廣教授團(tuán)隊基于這一策略，通過針對藥物庫的高通量篩選，確定了誘導(dǎo)ARID2缺失HCC細(xì)胞合成致死的9個候選藥物，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BRD4抑制劑JQ1特異性誘導(dǎo)ARID2缺陷型HCC細(xì)胞的合成致死，其中JQ1抑制ARID2缺失HCC細(xì)胞內(nèi)的同源重組修復(fù)和非同源末端連接修復(fù)通路，導(dǎo)致細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂增加，觸發(fā)細(xì)胞凋亡是主要原因。
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? ? ? ?進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ARID2和BRD4共同介導(dǎo)了同源重組修復(fù)關(guān)鍵基因BRCA1、RAD51以及非同源末端連接修復(fù)關(guān)鍵基因53BP1啟動子與增強(qiáng)子之間的相互作用，促進(jìn)BRCA1、RAD51、53BP1轉(zhuǎn)錄。但在ARID2缺失的HCC細(xì)胞中，ARID2與CTCF（CCCTC 結(jié)合因子）介導(dǎo)形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域受到破壞，此時BRCA1、RAD51、53BP1基因轉(zhuǎn)錄受到一定影響，但由于BRD4的存在，BRCA1、RAD51、53BP1增強(qiáng)子與啟動子的活性并未受到完全抑制，細(xì)胞內(nèi)BRD4仍會與重要轉(zhuǎn)錄因子共同參與基因的轉(zhuǎn)錄，但是當(dāng)使用JQ1抑制BRD4后，細(xì)胞內(nèi)BRCA1、RAD51、53BP1增強(qiáng)子與啟動子之間的相互作用不僅被破壞，依賴于BRD4招募的重要轉(zhuǎn)錄因子也不能參與促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，因此BRCA1、RAD51、53BP1基因的轉(zhuǎn)錄水平受到了非常明顯的抑制，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)BRCA1、RAD51、53BP1的蛋白水平顯著下降，同源重組修復(fù)以及非同源末端連接修復(fù)通路都受到影響，細(xì)胞內(nèi)的DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制受損，DNA雙鏈斷裂積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
? ? ? ?綜上所述，該研究首次提出通過合成致死策略治療ARID2缺失HCC，并且詳細(xì)闡述了合成致死發(fā)生的分子機(jī)制，提出BRD4抑制劑作為靶向ARID2缺失HCC細(xì)胞的治療藥物的可行性，為ARID2突變的HCC患者提供一種潛在的治療策略。
? ? ? ?相關(guān)研究成果在國際著名學(xué)術(shù)期刊Oncogene發(fā)表。上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院2018級碩士研究生何丹丹，2016級博士研究生尚雪瑩，王娜老師為該項研究的共同第一作者，韓澤廣教授為通訊作者。
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論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-022-02176-2
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稿件來源：韓澤廣課題組
圖文編輯：王華瑤
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