藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)取得靶向治療食管癌研究新進(jìn)展
3月7日，藥學(xué)院劉文教授課題組聯(lián)合福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院陳椿教授團(tuán)隊(duì)，在Molecular Cancer在線發(fā)表了題為“Long non-coding RNA LINC00680 functions as a ceRNA to promote esophageal squamous cell carcinoma progression through the miR-423-5p/PAK6 axis”的研究論文。該研究通過細(xì)胞和小鼠腫瘤模型揭示了LINC00680在食管癌中的促癌功能，具體闡明了LINC00680/miR-423-5p/PAK6調(diào)控軸在誘導(dǎo)食管癌惡性增殖和轉(zhuǎn)移過程中的功能和作用分子機(jī)制。研究同時(shí)驗(yàn)證了靶向LINC00680的反義核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）在食管癌中的潛在治療效果，為食管癌臨床治療轉(zhuǎn)化研究提供了新的靶點(diǎn)。
食管癌是全球范圍內(nèi)最常見的消化道惡性腫瘤之一，其死亡率在所有癌癥中位居第六。由于食管癌進(jìn)展快，易復(fù)發(fā)、治療手段有限，食管癌患者的5年總生存率不到20%。因此，揭示調(diào)控食管癌進(jìn)展的關(guān)鍵分子并闡明其作用機(jī)制將有助于發(fā)現(xiàn)有效的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，以及相關(guān)靶向藥物開發(fā)，為臨床診療提供新策略。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一類長度大于200個(gè)核苷酸的不具備蛋白質(zhì)編碼能力的非編碼RNA。隨著人類基因組計(jì)劃研究的不斷深入以及高通量測序技術(shù)的不斷改進(jìn)，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步功能研究表明lncRNA廣泛參與了多種生理病理活動(dòng)，尤其在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，伴隨著靶向lncRNA的藥物開發(fā)的興起，lncRNA在癌癥治療靶點(diǎn)中的應(yīng)用前景成為前沿焦點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過對食管癌及癌旁正常組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)大量lncRNA在食管癌組織中異常表達(dá)。其中，食管癌組織中顯著高表達(dá)的LINC00680與食管癌患者臨床特征和生存預(yù)后密切相關(guān)。細(xì)胞和小鼠腫瘤模型功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LINC00680在食管癌中促進(jìn)細(xì)胞生長增殖、遷移和侵襲。通過細(xì)胞定位實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LINC00680主要分布于細(xì)胞質(zhì)中。利用轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，PAK6（p21?activated kinase 6）是LINC00680的關(guān)鍵下游靶基因，并且其表達(dá)與食管癌患者臨床特征及預(yù)后呈正相關(guān)。通過生物信息學(xué)方法預(yù)測結(jié)合熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證，證明LINC00680可以作為miR-423-5p的競爭性內(nèi)源性RNA（competitive endogenous RNA, ceRNA），緩解miR-423-5p對PAK6的翻譯抑制，從而促進(jìn)食管癌細(xì)胞惡性增殖與轉(zhuǎn)移。與此同時(shí)，體外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)靶向LINC00680的特異性反義核苷酸能夠顯著地阻止食管癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并且在小鼠腫瘤模型中有效地抑制腫瘤的生長，進(jìn)一步驗(yàn)證了反義核苷酸的藥物效能，為食管癌反義核苷酸治療研究提供強(qiáng)有力的依據(jù)。這些研究結(jié)果拓展加深了對食管癌分子致病機(jī)制的解析，為推進(jìn)食管癌分子診斷與靶向治療以及藥物開發(fā)提供了新的思路與途徑。
該研究工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、福建省自然科學(xué)基金、福建省衛(wèi)生教育聯(lián)合攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目、福建省科技攻關(guān)項(xiàng)目、福建省中青年教師教育科研項(xiàng)目等項(xiàng)目支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01539-3
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