王堅(jiān)成教授團(tuán)隊(duì)在JCR上發(fā)表綜述文章：用于RNA 遞送的非病毒載體
yle="margin-top: 5px; text-indent: 28px; line-height: 25px; text-align: justify;">近期，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王堅(jiān)成教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Controlled Release》期刊2022年第342期上發(fā)表了題為“Non-viral vectors for RNA delivery”（用于RNA 遞送的非病毒載體）的綜述文章。隨著RNA藥物，尤其是使用脂質(zhì)納米顆粒 (LNP)遞送mRNA的新冠疫苗的成功上市，RNA藥物的發(fā)展受到越來(lái)越多的關(guān)注。
由于RNA藥物在填補(bǔ)小分子藥物靶點(diǎn)的成藥空白、精準(zhǔn)治療和高效性等方面表現(xiàn)出的良好優(yōu)勢(shì)，RNA藥物有望為更多疾病的治療帶來(lái)曙光[1-2]。然而，與許多小分子藥物和蛋白質(zhì)藥物不同的是，RNA分子帶負(fù)電荷且對(duì)體內(nèi)無(wú)處不在的核酸酶敏感，同時(shí)其作用位點(diǎn)大多位于胞質(zhì)內(nèi)[3]。因此，克服RNA遞送環(huán)節(jié)的重重障礙便成為制約RNA藥物應(yīng)用轉(zhuǎn)化的主要難點(diǎn)，需要設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)高效安全的遞送載體。（圖1）。
圖1. 非病毒載體作為“運(yùn)貨卡車”可高效安全地在體內(nèi)遞送 RNA藥物
因此，該團(tuán)隊(duì)在這篇綜述中主要關(guān)注用于RNA遞送的非病毒載體在臨床前研究、臨床試驗(yàn)和市場(chǎng)階段的研究進(jìn)展。針對(duì)體內(nèi)遞送RNA藥物時(shí)存在的各類生物屏障（圖2），分析歸納了非病毒遞送體系對(duì)各遞送環(huán)節(jié)存在問(wèn)題的相應(yīng)解決策略，并就已有的合成和仿生類載體進(jìn)行了優(yōu)劣勢(shì)探討以及未來(lái)展望思考。
圖2. 使用非病毒載體在體內(nèi)遞送 RNA 的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)屏障
本研究的亮點(diǎn)總結(jié)：
● ? 根據(jù)細(xì)胞內(nèi)外RNA藥物遞送的生物屏障對(duì)非病毒載體設(shè)計(jì)進(jìn)行分類；
● ? 概述了從臨床前、臨床試驗(yàn)和市場(chǎng)階段的RNA藥物的非病毒載體研究進(jìn)展；
● ? 分別討論了RNA藥物遞送的合成類和仿生類非病毒載體
在該綜述中，研究人員系統(tǒng)回顧了已上市的RNA藥物、臨床實(shí)驗(yàn)和臨床前研究的載體進(jìn)展歷程，對(duì)其有效保護(hù)RNA免受核糖核酸酶的降解、延長(zhǎng)體內(nèi)血液循環(huán)、促進(jìn)RNA藥物在特定組織中積累、增強(qiáng)RNA藥物的細(xì)胞內(nèi)化、避免胞內(nèi)溶酶體降解、增強(qiáng)胞內(nèi)釋放等方面進(jìn)行了綜合的分析。也總結(jié)了目前研究較為矚目的仿生類RNA藥物遞送系統(tǒng)的諸多優(yōu)異特性，如良好的生物相容性、長(zhǎng)循環(huán)特性、固有靶向性以及易編程/改造以賦予載體預(yù)期功能的特性等，并對(duì)其用于RNA藥物的遞送研究現(xiàn)狀做了簡(jiǎn)單闡述。
目前，已上市有9種ASO、4種siRNA、2種mRNA和1種適配體藥物，其中涉及的非病毒載體遞送策略主要包括脂質(zhì)納米粒（LNP）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的共價(jià)偶聯(lián)。其中有三款基于LNP的RNA藥物，包括 Patisiran (ONPATTRO?)、BNT162b2和mRNA-1273（如表1）；三款GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的siRNA藥物，包括Givosiran、Lumasiran和Inclisiran，目前在治療肝臟相關(guān)疾病方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，并且還有多款該體系藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)階段（如表2）。
表1. 已上市RNA藥物的載體處方成分
表2. 已上市和臨床試驗(yàn)中GalNac偶聯(lián)技術(shù)的RNA藥物
為了進(jìn)一步促進(jìn)更多的RNA藥物的臨床轉(zhuǎn)化，需要平衡考慮 RNA 遞送系統(tǒng)的安全性和有效性。用于RNA制劑的輔料或載體材料應(yīng)具有生物相容性性，以避免輔料誘導(dǎo)的免疫激活。此外，穩(wěn)定的封裝和組織/細(xì)胞特異性靶向遞送系統(tǒng)將有利于避免 RNA藥物在非靶組織和細(xì)胞中引起不必要的毒性的生物效應(yīng)。同時(shí)，RNA的有效內(nèi)體逃逸和可控釋放也有利于提高藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，從而減少脫靶效應(yīng)和免疫刺激等濃度依賴性副作用。其他可能潛在的毒性還包括備受關(guān)注的正電荷相關(guān)的血漿蛋白聚集、免疫刺激和非特異性組織積累等問(wèn)題[4]，PEG誘導(dǎo)的“加速血液清除”現(xiàn)象（ABC）[5]，以及基于聚合物的遞送系統(tǒng)的不可生物降解性、或者未知可降解片段誘導(dǎo)的體內(nèi)代謝毒性等。未來(lái)仍需不斷努力改進(jìn)和開(kāi)發(fā)成熟的遞送系統(tǒng)策略，此外，RNA成本效益的評(píng)估、生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大、批次間差異的控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定也至關(guān)重要。
仿生載體的優(yōu)勢(shì)為RNA藥物在體內(nèi)的遞送模式提供了新的見(jiàn)解，使得仿生遞送載體成為未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。與集成多功能模塊合成非病毒載體的復(fù)雜性相比，仿生載體可以通過(guò)引入單個(gè)內(nèi)源性模塊獲得復(fù)合的功能特征，具有良好的循環(huán)和生物相容性，且容易通過(guò)先天獲得或后天修飾獲得不同的靶向性能。然而，目前市場(chǎng)上還沒(méi)有基于仿生載體的RNA藥物獲批，仿生載體尚未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的原因主要包括：異種生物成分潛在的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，由復(fù)雜的物質(zhì)組成所引入的潛在副作用，批間差異大、規(guī)?；a(chǎn)難度高等問(wèn)題[6]。這些問(wèn)題的解決和可用生物材料來(lái)源的進(jìn)一步擴(kuò)展，將推動(dòng)仿生載體和RNA藥物遞送的發(fā)展，使得有價(jià)值的RNA藥物真正造福臨床患者。
北京大學(xué)藥學(xué)院王堅(jiān)成教授為本文的通訊作者，18級(jí)博士研究生閆儀、19級(jí)直博研究生劉宵鈺為本文的共同第一作者。
【文章信息】
Yi Yan#, Xiao-Yu Liu#, An Lu, Xiang-Yu Wang, Lin-Xia Jiang, Jian-Cheng Wang*. Non-viral vectors for RNA delivery. Journal of Controlled Release. 342 (2022) 241–279.
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.01.008
【作者簡(jiǎn)介】
王堅(jiān)成，北京大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，藥學(xué)院黨委委員、北京大學(xué)寧波海洋藥物研究院副院長(zhǎng)，科技部科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，北京市科技新星，中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥劑專業(yè)委員會(huì)委員，北京藥學(xué)會(huì)藥劑專業(yè)委員會(huì)副主任委員，《中華醫(yī)學(xué)百科全書藥劑學(xué)分卷》副主編，國(guó)家衛(wèi)健委3D打印醫(yī)學(xué)應(yīng)用專家委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)納米生物技術(shù)分會(huì)委員，中國(guó)藥學(xué)會(huì)繼續(xù)教育工作委員會(huì)委員。主要研究領(lǐng)域涵蓋：生物大分子藥物（蛋白多肽和siRNA）體內(nèi)給藥系統(tǒng)研究、靶向性納米藥物遞送系統(tǒng)研究。負(fù)責(zé)主持國(guó)家自然科學(xué)基金6項(xiàng)，承擔(dān)國(guó)家重大新藥創(chuàng)制兒童藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)等國(guó)家級(jí)和省部級(jí)項(xiàng)目5項(xiàng)，在Nat Commun, Biomaterials, J Control Release, ACS Appl Mater Interfaces等期刊上共發(fā)表學(xué)術(shù)論文128篇，其中SCI學(xué)術(shù)論文92篇，獲新藥證書1項(xiàng)，臨床批件2件，專利證書17件，主譯書籍《納米粒藥物輸送系統(tǒng)》。
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科研及重點(diǎn)室辦公室 供稿
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