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心血管疾病的死亡率和發(fā)病率逐年上升，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探究是基礎(chǔ)和臨床研究的重大命題。心肌肥大屬于心血管疾病的典型病理表現(xiàn)，長(zhǎng)期的病理性肥大最終會(huì)導(dǎo)致心肌收縮失調(diào)和心力衰竭。巨噬細(xì)胞已被證實(shí)在心肌肥大的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，心力衰竭患者表現(xiàn)為心臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加。但巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制還不清楚。

心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子MRTF-A是一個(gè)重要的應(yīng)激調(diào)節(jié)因子，參與一系列心血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓、心肌缺血再灌注損傷等。研究者之前發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中MRTF-A在調(diào)節(jié)炎癥和活性氧產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用。近期，研究者新發(fā)現(xiàn)了MRTF-A在調(diào)控巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)引發(fā)心肌肥大中發(fā)揮著重要的作用。研究者首先構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性敲除MRTF-A（CKO）小鼠，通過(guò)在體實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞特異性敲除

MRTF-A緩解了心臟中炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，改善了小鼠病理性心肌肥厚表型。循環(huán)巨噬細(xì)胞依賴黏附內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入心臟，研究者進(jìn)行了一系列白細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)，證明了沉默/抑制/敲除MRTF-A后，巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附顯著降低。對(duì)其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MRTF-A與H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶KDM3A相互作用，并與轉(zhuǎn)錄因子Sp1協(xié)同激活巨噬細(xì)胞表面整合素ITGB2（CD18）轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用。進(jìn)而在小鼠體內(nèi)進(jìn)行主動(dòng)脈弓縮窄手術(shù)誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷后注射CD18阻斷抗體，證實(shí)了ITGB2介導(dǎo)巨噬細(xì)胞粘附和心肌肥厚中的功能相關(guān)性。總之，研究者揭示了一種新機(jī)制，即巨噬細(xì)胞中MRTF-A—KDM3A 軸可能導(dǎo)致心肌肥大。針對(duì) MRTF-A 和/或 KDM3A 可能是干預(yù)心肌肥大的潛在靶點(diǎn)。

該研究工作由我院劉莉老師、楊玉玉老師與南京醫(yī)科大學(xué)徐涌教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成，最近以“Myocardin-related transcription factor A regulates integrin beta 2 transcription to promote macrophage infiltration and cardiac hypertrophy in mice”為題正式發(fā)表在心血管權(quán)威期刊Cardiovascular Research (Top期刊，影響因子10.787)。我院生化所劉莉老師為第一作者，徐涌教授、楊玉玉副教授為論文通訊作者，第一作者單位為南京師范大學(xué)。同期Cardiovascular Research雜志邀請(qǐng)了心臟病研究知名專家Junichi Sadoshima教授撰寫(xiě)了題為“Myocardin-related transcription factor A inmacrophagesmediates pathological hypertrophy”的述評(píng)，對(duì)本研究給與高度評(píng)價(jià)。

全文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33752236/

述評(píng)連接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34984443