轉(zhuǎn)：【科技前沿】武漢大學(xué)宋質(zhì)銀等團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)線粒體DNA釋放的新機(jī)制
線粒體是高度動(dòng)態(tài)的雙膜細(xì)胞器，含有線粒體 DNA (mtDNA)，它編碼線粒體呼吸鏈復(fù)合物的關(guān)鍵亞基，對(duì) ATP 的產(chǎn)生至關(guān)重要。Sam50（或 Samm50）是線粒體外膜中 β 桶蛋白組裝所必需的分選和組裝機(jī)器 (SAM) 的關(guān)鍵組成部分，可調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)和嵴結(jié)構(gòu)。此外，Sam50 與 MICOS 復(fù)合物結(jié)合形成超復(fù)合物 BIM，它連接線粒體外膜和內(nèi)膜。有趣的是，Sam50 消耗會(huì)誘導(dǎo) PINK1-Parkin 依賴性線粒體自噬，但會(huì)導(dǎo)致 mtDNA 聚集，從而保護(hù) mtDNA 不被線粒體自噬移除。此外，Sam50 基因的多態(tài)性與非酒精性脂肪肝的發(fā)生和進(jìn)展顯著相關(guān)。然而，Sam50在調(diào)節(jié)mtDNA中的作用以及Sam50與人類疾病之間的關(guān)系仍不清楚。
與核 DNA 不同，mtDNA 缺乏保護(hù)性組蛋白，并且特別容易受到線粒體損傷因子（如 ROS）的攻擊。受損或受壓的 mtDNA 可以從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中。最近，許多研究報(bào)告了 mtDNA 釋放的機(jī)制。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，Bax 與 Bak 寡聚化，在線粒體外膜中形成極大的大孔，從而介導(dǎo) mtDNA 的釋放 。此外，受氧化應(yīng)激的線粒體通過(guò)線粒體外膜中的 VDAC 寡聚體形成的孔釋放短 mtDNA 片段。此外，位于線粒體內(nèi)膜的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔可能參與 mtDNA 的釋放。然而，mtDNA 釋放的信號(hào)傳導(dǎo)和潛在機(jī)制仍然知之甚少。
為了應(yīng)對(duì)各種感染，環(huán)狀 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 充當(dāng)細(xì)胞溶質(zhì) DNA 感應(yīng)器，通過(guò)產(chǎn)生第二信使 cGAMP 來(lái)激活先天免疫反應(yīng)，從而激活接頭 STING。激活的 STING 然后募集并激活 TBK1，它使 STING 和 IRF3 磷酸化以誘導(dǎo) I 型 IFN 和許多其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，TBK1 的活性受激酶激活環(huán)內(nèi) Ser-172 磷酸化的調(diào)節(jié)。除了來(lái)自微生物感染的病原體衍生 DNA 之外，cGAS-STING 途徑也可以被細(xì)胞溶質(zhì) mtDNA 激活。此外，胞質(zhì) mtDNA 激活 TLR9 或炎癥小體介導(dǎo)的信號(hào)通路。
心磷脂是一種獨(dú)特的二聚體磷脂，主要存在于線粒體內(nèi)膜內(nèi)以維持線粒體膜的完整性。心磷脂是幾個(gè)關(guān)鍵的線粒體過(guò)程所必需的，包括線粒體呼吸、線粒體動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞凋亡和線粒體自噬。心磷脂直接與線粒體呼吸鏈復(fù)合物相互作用并穩(wěn)定它以調(diào)節(jié) ATP 的產(chǎn)生。心磷脂作為啟動(dòng)細(xì)胞凋亡和線粒體自噬的關(guān)鍵信號(hào)平臺(tái)，它暴露于線粒體外膜（心磷脂外化）以響應(yīng)許多線粒體應(yīng)激，外化心磷脂促進(jìn) Bax 或 Bak 寡聚化以誘導(dǎo)大膜孔并與 LC3 結(jié)合觸發(fā)線粒體自噬 。
對(duì)乙酰氨基酚 (APAP) 是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，但過(guò)量服用 APAP 是最常見的藥物中毒，也是全球急性肝功能衰竭的主要原因。APAP 過(guò)量導(dǎo)致過(guò)量的中間代謝物 N-乙?；?對(duì)苯醌亞胺 (NAPQI) 排出谷胱甘肽 (GSH)，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白中的巰基共價(jià)結(jié)合，尤其是線粒體蛋白，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激、功能障礙，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和肝損傷。雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明線粒體在 APAP 誘導(dǎo)的肝損傷中的作用，但 APAP 導(dǎo)致 DAMP（損傷相關(guān)分子模式）釋放和隨后的肝損傷的機(jī)制仍不清楚。
在這里，該研究表明 Sam50 消耗或 APAP 處理導(dǎo)致 mtDNA 通過(guò) Bax/Bak 線粒體孔釋放，然后激活 cGAS-STING 信號(hào)通路和小鼠肝臟炎癥。重要的是，該研究發(fā)現(xiàn) Sam50 耗竭誘導(dǎo)心磷脂外化，導(dǎo)致 Bax 線粒體募集，并最終觸發(fā) mtDNA 釋放。因此，該研究結(jié)果表明，Sam50 耗竭誘導(dǎo)的心磷脂外化是 mtDNA 釋放的新信號(hào)。
轉(zhuǎn)自：中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com