雷曉光課題組與合作者共同開(kāi)發(fā)出對(duì)心臟缺血/再灌注損傷具有治療前景的新型候選藥物分子
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? 2022年4月12日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心雷曉光課題組與北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管研究所張巖課題組合作，在國(guó)際心血管領(lǐng)域頂級(jí)期刊Circulation上發(fā)表了題為“Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth”的研究論文，該研究基于高通量藥物篩選以及后期的深入功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了首個(gè)對(duì)CaMKII-δ激酶具有高活性和選擇性的小分子抑制劑Hesperadin。在功能上，Hesperadin改善了嚙齒動(dòng)物和人胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞中 I/R 和過(guò)表達(dá)的 CaMKII-δ9 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡、心肌損傷和心力衰竭。
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? 缺血性心臟病是世界范圍內(nèi)引起人類(lèi)死亡的最主要原因。成年哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌細(xì)胞無(wú)法通過(guò)活細(xì)胞分裂來(lái)補(bǔ)充，心肌細(xì)胞的死亡會(huì)造成心臟功能單位的永久性喪失，導(dǎo)致心臟功能下降、心律不齊、心力衰竭和猝死等多種嚴(yán)重疾病。及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，即再灌，是減輕缺血性心臟損傷的最好方法。然而心肌再灌會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步心臟損害，稱(chēng)為缺血/再灌（ischemia/reperfusion, I/R）損傷，目前臨床對(duì)其缺乏有效的防治手段。Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性激酶 II (CaMKII) 在包括 I/R 損傷在內(nèi)的嚴(yán)重心臟病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。CaMKII的藥理抑制是預(yù)防心肌損傷和心臟病的重要策略。迄今為止，尚無(wú)靶向CaMKII的藥物用于心臟病的臨床治療。此外，目前還沒(méi)有選擇性的 CaMKII-δ 抑制劑，這是心臟中主要的 CaMKII 異構(gòu)體。
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? 研究者首先建立了基于CaMKII激酶活性的高通量篩選系統(tǒng)，進(jìn)而從具有4160個(gè)小分子激酶抑制劑庫(kù)中篩選出一個(gè)以前被報(bào)道為Aurora kinase B抑制劑的小分子化合物Hesperadin，能夠以ATP競(jìng)爭(zhēng)的方式特異性的抑制心臟中最重要的CaMKII亞型，CaMKII的δ，而且與傳統(tǒng)的CaMKII抑制劑KN-93相比，Hesperadin并不引起鉀離子通道抑制的脫靶效應(yīng)。
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?功能上，利用培養(yǎng)的大鼠新生心室肌細(xì)胞(NRVMs)、小鼠在體心臟I/R損傷模型、以及胚胎干細(xì)胞分化來(lái)源的人心肌細(xì)胞，作者發(fā)現(xiàn)Hesperadin能夠保護(hù)心肌細(xì)胞死亡和相關(guān)心臟疾病。更加重要的是，Hesperadin在保護(hù)心臟的同時(shí)，還在體內(nèi)和體外水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，而不引起心肌細(xì)胞死亡或心臟損傷。Hesperadin在腫瘤和心肌細(xì)胞中不同作用的機(jī)制，主要是因?yàn)樵谀[瘤細(xì)胞中Hesperadin通過(guò)抑制Aurora kinase B發(fā)揮促凋亡、抑增殖的作用，但是心肌細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，不表達(dá)Aurora kinase B，因此在心肌細(xì)胞中，Hesperadin只作用于CaMKII，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞死亡、保護(hù)心臟疾病。
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?此工作首次揭示了Hesperadin是一種全新的CaMKII-δ選擇性的小分子抑制劑，及其在缺血性心臟病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin具有心臟保護(hù)和抗腫瘤雙重作用，不僅表明Hesperadin是臨床治療心臟I/R損傷和心力衰竭的一種有前景的先導(dǎo)化合物，而且為抗癌治療時(shí)引起心臟毒性，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥和心血管疾病的聯(lián)合治療提供了新策略。
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? 雷曉光教授和張巖研究員為該文章共同通訊作者，北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院博士生張俊霞為文章的第一作者。此外，該研究工作還得到了北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院肖瑞平教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院蘭峰教授、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王世強(qiáng)教授，以及北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張勇教授的大力支持。相關(guān)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委，科技部，北京市卓越青年科學(xué)家計(jì)劃，北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心，以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
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論文鏈接:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055920
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