2022年4月19日,清華大學藥學院尹航課題組在《The EMBO Journal》發(fā)表了題為“ZDHHC18 negatively regulates cGAS-mediated innate immunity through palmitoylation“的研究文章。
研究背景
環(huán)狀鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)由美國德州大學西南醫(yī)學中心的陳志堅教授在2013年發(fā)現(xiàn),近年已經(jīng)成為天然免疫領域的研究熱點。cGAS可識別病原體雙鏈DNA分子,是啟動抗病毒天然免疫防御的重要“哨兵”之一。除了抗病毒感染,cGAS介導天然免疫信號通路還在腫瘤免疫和自身炎癥等疾病發(fā)生中發(fā)揮重要功能。cGAS功能缺陷或異常激活均會使機體免疫平衡失調(diào),造成病毒感染或自身免疫性疾病的發(fā)生。因此,對cGAS功能調(diào)控的機制探索具有重要意義。棕櫚酰化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要形式之一,它指將長鏈脂肪酸共價連接至蛋白質(zhì)半胱氨酸側(cè)鏈巰基上,可調(diào)節(jié)蛋白的亞細胞定位和酶活性等方面。棕櫚酰化修飾是否參與調(diào)控cGAS的功能尚不明確。
研究成果
清華大學藥學院尹航教授課題組近年來致力于cGAS介導的天然免疫信號通路的研究。天然免疫是機體抵抗病原體入侵的“第一道防線”。在病毒等病原體入侵時,其核酸分子(DNA和RNA)是細胞中的危險信號,可刺激人體啟動天然免疫防御。該研究工作首次發(fā)現(xiàn)cGAS存在棕櫚?;揎棧敿氷U釋了棕櫚?;揎椪{(diào)節(jié)cGAS活性的分子機制,并在小鼠模型中驗證了棕櫚?;揎椩赾GAS抗DNA病毒感染過程中的調(diào)控作用,給抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的思路。
研究過程
本研究通過?;东@技術檢測到cGAS存在棕櫚?;揎?,并通過功能實驗發(fā)現(xiàn)棕櫚?;揎椮撜{(diào)控cGAS的激活。結(jié)合蛋白質(zhì)質(zhì)譜技術鑒定出cGAS 474位的半胱氨酸為棕櫚酰化修飾位點。進一步通過shRNA篩選驗證發(fā)現(xiàn),cGAS棕櫚?;揎椫饕蒢DHHC18酰基轉(zhuǎn)移酶在DNA存在的情況下催化完成。在作用機理上,生化技術結(jié)合蛋白質(zhì)分子動力學模擬發(fā)現(xiàn)cGAS的棕櫚?;揎椧种屏薱GAS和配體DNA的結(jié)合以及cGAS的二聚化。為了探究cGAS棕櫚?;揎椀纳硐嚓P性,作者在人和小鼠的細胞系中敲低ZDHHC18,發(fā)現(xiàn)干擾素和炎癥因子的表達得到增強。在動物水平上,ZDHHC18基因敲除的小鼠品系表現(xiàn)出對DNA病毒感染更強的抵抗能力,揭示了cGAS棕櫚?;揎椫匾纳飳W意義。
ZDHHC18介導棕櫚?;揎椧种芻GAS過度激活的分子機制示意圖(EMBO J. 19 April 2022)
總的來說,ZDHHC18介導的棕櫚?;揎椧砸环N負反饋調(diào)節(jié)的方式在cGAS結(jié)合DNA之后抑制cGAS活性,進而負調(diào)控下游天然免疫信號通路的激活,揭示了天然免疫信號全新的一種精細調(diào)控機制。該成果發(fā)表在The EMBO Journal (DOI: 10.15252/embj.2021109272)。文章第一作者為清華大學藥學院博士后施成瑞,共同第一作者為清華大學化學系博士研究生楊熙康和中科院大連化物所劉野博士。
本研究項目歷時多年,在此過程中經(jīng)費來源于清華大學結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心、生命科學聯(lián)合中心、國家自然科學基金與北京高校卓越青年科學家計劃項目的支持,實驗受清華大學藥學技術中心和清華大學蛋白質(zhì)研究技術中心的支持,尤其感謝北京大學蔣爭凡教授和清華大學張叢剛教授提供的技術支持,感謝實驗室同學們?yōu)楸狙芯刻峁┑膸椭?br>
原文鏈接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021109272
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