梁毅課題組揭示鋅離子調(diào)控Tau蛋白相分離與細(xì)胞毒性分子機(jī)制
4月19日，International Journal of Biological Macromolecules（影響因子6.953）以長(zhǎng)文（Research Article）形式在線發(fā)表梁毅教授的最新研究成果，論文題為“Zinc enhances liquid-liquid phase separation of Tau protein and aggravates mitochondrial damages in cells”(鋅離子促進(jìn)Tau蛋白液-液相分離，加劇Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷)，該工作發(fā)現(xiàn)鋅離子可以促進(jìn)細(xì)胞中Tau蛋白與G3BP1共定位和相互作用，進(jìn)而促進(jìn)Tau蛋白的液-液相分離，加劇Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷從而促進(jìn)Tau蛋白毒性，揭示了鋅離子調(diào)控Tau蛋白相分離與細(xì)胞毒性的分子機(jī)制。
阿爾茨海默病（AD）是當(dāng)今社會(huì)發(fā)病率最高的神經(jīng)退行性疾病，患病人數(shù)日益增多，Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生病理磷酸化修飾和錯(cuò)誤折疊形成有規(guī)則的纖維化聚集體（神經(jīng)纖維纏結(jié)）是AD的重要病理特征。人體內(nèi)的Tau蛋白和鋅離子都主要富集在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的軸突中。鋅離子是人體內(nèi)重要的微量元素和無(wú)機(jī)離子，其穩(wěn)態(tài)調(diào)控在生命活動(dòng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的過(guò)程中起到重要作用；鋅離子穩(wěn)態(tài)失衡在多種疾病包括神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在AD患者的腦中，鋅離子含量顯著升高。Tau 的液-液相分離可以導(dǎo)致其在神經(jīng)細(xì)胞中的錯(cuò)誤折疊與聚集。然而，尚不清楚鋅離子是否可以調(diào)節(jié)細(xì)胞中Tau液滴的形成，以及是否可以加劇Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷。
在蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）和楊梅素調(diào)控Tau蛋白相分離、細(xì)胞自噬和毒性前期工作（2020年3月27日和2021年9月22日分別發(fā)表于Journal of Molecular Biology和Journal of Biological Chemistry）中，梁毅教授研究團(tuán)隊(duì)揭示了PDI對(duì)Tau蛋白液滴形成、聚集和毒性的調(diào)控機(jī)制及其在AD中的作用，闡釋了PDI及其巰基亞硝基化修飾調(diào)節(jié)Tau相分離并引發(fā)疾病的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)天然黃酮類(lèi)化合物楊梅素可以減緩Tau蛋白液-液相分離，激活細(xì)胞自噬從而抑制Tau蛋白毒性，揭示了Tau蛋白相分離與細(xì)胞自噬調(diào)控的分子機(jī)制。
在該項(xiàng)研究中，梁毅教授研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用激光共聚焦顯微鏡、濁度測(cè)定和熒光漂白恢復(fù)方法，報(bào)告了病理濃度鋅離子不僅顯著促進(jìn)了全長(zhǎng)Tau蛋白的液-液相分離，將平衡相邊界遷移到更低的蛋白質(zhì)濃度，而且還顯著促進(jìn)了神經(jīng)細(xì)胞中 Tau蛋白的病理磷酸化修飾和錯(cuò)誤折疊。同時(shí)，該研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用激光共聚焦顯微鏡、免疫共沉淀和免疫印跡等方法，發(fā)現(xiàn)鋅離子通過(guò)結(jié)合全長(zhǎng)Tau蛋白的Cys291和Cys322來(lái)促進(jìn)細(xì)胞中Tau蛋白與G3BP1共定位和相互作用，進(jìn)而促進(jìn)Tau蛋白的液-液相分離和應(yīng)激顆粒的形成，與此同時(shí)，鋅離子加劇了Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷和活性氧（ROS）上調(diào)，并引發(fā)細(xì)胞毒性。這項(xiàng)工作的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鋅離子是阿爾茨海默?。ˋD）的負(fù)調(diào)控因子。
這項(xiàng)工作的研究結(jié)果首次揭示了鋅離子對(duì)細(xì)胞中Tau液滴形成、線粒體損傷和Tau蛋白毒性的調(diào)控機(jī)制，闡釋了鋅穩(wěn)態(tài)失衡以及Tau蛋白相分離在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，因此鋅離子作為AD等神經(jīng)退行性疾病的負(fù)調(diào)控因子，在促進(jìn)Tau液-液相分離和加劇Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷中發(fā)揮著重要作用，為無(wú)機(jī)離子靶向治療AD提供了新的視角，也為AD的起因和發(fā)生以及早期診斷提供了有用的線索，具有重要的科學(xué)意義。
武漢大學(xué)為第一署名單位，生命科學(xué)學(xué)院2018級(jí)博士研究生高瑩瑩為第一作者，2021級(jí)博士研究生鐘濤為并列第一作者，梁毅教授為通訊作者。這項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和國(guó)家科技部的資助。
▲ 鋅離子促進(jìn)細(xì)胞中Tau蛋白與G3BP1共定位。證實(shí)鋅離子在細(xì)胞中通過(guò)促進(jìn)全長(zhǎng)Tau蛋白與G3BP1的共定位，從而促進(jìn)Tau蛋白在細(xì)胞中相分離的發(fā)生
▲ 鋅離子促進(jìn)Tau蛋白與G3BP1的相互作用
▲ 鋅離子加劇Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷和活性氧（ROS）上調(diào)
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.04.034
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