線粒體形態(tài)和沿神經(jīng)元分支分布的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于神經(jīng)回路形成和突觸功效至關(guān)重要。然而，潛在的機(jī)制仍然難以捉摸。
2022年4月15日，中南大學(xué)張灼華及胡中華共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在線發(fā)表題為“PINK1-mediated Drp1S616 phosphorylation modulates synaptic development and plasticity via promoting mitochondrial fission”的研究論文，該研究展示了 Pink1 敲除 (KO) 小鼠的樹(shù)突棘成熟缺陷、軸突突觸小泡減少、突觸連接異常和長(zhǎng)期突觸增強(qiáng) (LTP) 減弱。
值得注意的是，攜帶敲入 (KI) 磷缺失 Drp1S616A 的小鼠概括了在 Pink1 KO 小鼠中發(fā)現(xiàn)突觸異常。化學(xué) LTP (cLTP) 以依賴(lài) PINK1 的方式誘導(dǎo) Drp1S616 磷酸化。此外，磷模擬物 Drp1S616D 可恢復(fù) Pink1 KO 神經(jīng)元中線粒體的樹(shù)突棘定位減少?？傊@項(xiàng)研究提供了第一個(gè)通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié) Drp1 功能的體內(nèi)證據(jù)，并表明 PINK1-Drp1S616 磷酸化偶聯(lián)對(duì)于線粒體動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)回路形成至關(guān)重要。
神經(jīng)元是高度極化的細(xì)胞，由許多分支組成，包括樹(shù)突和軸突。
細(xì)胞器沿神經(jīng)分支的分布和運(yùn)輸對(duì)于神經(jīng)元的發(fā)育和功能非常重要。線粒體是不對(duì)稱(chēng)分布在神經(jīng)元隔室中的重要細(xì)胞器。它們?cè)谏窠?jīng)元發(fā)育過(guò)程中或響應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)處于動(dòng)態(tài)形態(tài)變化和活躍販運(yùn)狀態(tài)。線粒體動(dòng)力學(xué)，包括形態(tài)變化和分布，已被認(rèn)為是支持其在調(diào)節(jié)能量供應(yīng)、
Ca2+
穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)合成、ROS 生成、細(xì)胞凋亡、代謝和神經(jīng)元生理學(xué)其他方面的功能的關(guān)鍵機(jī)制。
線粒體形態(tài)和功能受恒定融合和裂變動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)性的調(diào)節(jié)。
融合由幾種 GTPase 觸發(fā)，例如外膜的 Mfn1 和 Mfn2，以及內(nèi)膜的 Opa1。dynamin 家族中的另一種 GTPase，Drp1（dynamin-related protein-1）是在外膜進(jìn)行裂變的關(guān)鍵成分。Drp1 被 Fis1 和 MFF 募集到線粒體膜以促進(jìn)裂變。值得注意的是，通過(guò)磷酸化、SUMO 化或 S-亞硝基化對(duì) Drp1 進(jìn)行翻譯后修飾對(duì)其體外裂變活性很重要。同時(shí)，線粒體的運(yùn)輸和錨定受微管或基于肌動(dòng)蛋白的蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)。這些分子機(jī)制共同決定線粒體的大小、含量、形狀和定位，因此對(duì)于神經(jīng)元中線粒體的正常功能至關(guān)重要。
突觸是神經(jīng)元之間的關(guān)鍵接觸點(diǎn)。
許多消耗能量的分子和細(xì)胞過(guò)程發(fā)生在突觸處或附近。在這些部位，線粒體動(dòng)力學(xué)對(duì)于支持突觸回路的布線和突觸可塑性至關(guān)重要。越來(lái)越多的證據(jù)表明，
線粒體大小的改變或關(guān)鍵裂變分子 Drp1 的破壞會(huì)導(dǎo)致突觸發(fā)育、可塑性和功能的異常。
例如，小鼠中 Drp1 的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體加劇和突觸素表達(dá)減少。前腦興奮性神經(jīng)元中的 Drp1 敲除導(dǎo)致線粒體增大和軸突中線粒體衍生的 ATP 減少、突觸傳遞受損和海馬依賴(lài)性記憶。
伏隔核中 D1 中等棘狀神經(jīng)元中的 Drp1 敲低增加了大線粒體的數(shù)量。此外，在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，Drp1-K38A（一種 Drp1 的顯性失活形式）的表達(dá)降低了線粒體含量和樹(shù)突棘數(shù)量。在海馬神經(jīng)元中，Drp1 過(guò)表達(dá)促進(jìn)線粒體運(yùn)動(dòng)和進(jìn)入樹(shù)突狀突起的活性依賴(lài)性增強(qiáng)，同時(shí)被 Drp1-K38A 抑制，表明 Drp1 介導(dǎo)的線粒體動(dòng)力學(xué)具有深遠(yuǎn)的突觸影響。
文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
Drp1 的裂變活性受不同的翻譯后修飾調(diào)節(jié)。
Drp1 在不同絲氨酸位點(diǎn)（如 616、637、656）的磷酸化在線粒體動(dòng)力學(xué)中起重要作用。
盡管有幾項(xiàng)體外研究表明 Drp1 磷酸化在突觸發(fā)育和可塑性中的重要作用，但它們尚未在體內(nèi)得到驗(yàn)證。
PTEN 誘導(dǎo)的激酶 1 (PINK1) 編碼靶向線粒體的絲氨酸/蘇氨酸激酶。PINK1 促進(jìn)果蠅的線粒體裂變。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，PINK1 在不同的細(xì)胞環(huán)境中對(duì)裂變有不同的影響。PINK1 直接磷酸化 Drp1S616 以調(diào)節(jié)線粒體裂變。
在這項(xiàng)研究中，
旨在研究 PINK1 介導(dǎo)的 Drp1S616 磷酸化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。
研究結(jié)果表明，在 Pink1 KO 小鼠的海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元中增加了對(duì)細(xì)長(zhǎng)線粒體的檢測(cè)。在這些小鼠中，在興奮性突觸成熟過(guò)程中，線粒體在樹(shù)突棘和突觸前小結(jié)中的發(fā)現(xiàn)頻率較低。在 LTP 誘導(dǎo)后，線粒體在樹(shù)突棘中的定位在 Pink1 KO 神經(jīng)元中受到抑制。
Drp1S616A KI 小鼠，帶有 Drp1 無(wú)磷突變，表型 Pink1 KO 小鼠突觸發(fā)育和功能缺陷。
值得注意的是，Drp1S616A KI 小鼠表現(xiàn)出抑制的海馬依賴(lài)性學(xué)習(xí)和記憶。總之，該研究結(jié)果表明 PINK1 介導(dǎo)的 Drp1S616 磷酸化在調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)中起著重要作用，因此有助于突觸成熟、突觸傳遞和可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種將線粒體動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)回路的發(fā)育和功能結(jié)合起來(lái)的新型激酶。
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