通過光敏劑生物素化這一意外策略緩解光動力治療中的乏氧限制
光動力治療（PDT）作為一種新興的惡性腫瘤的治療方式，其基本原理為光敏劑將吸收的光能轉(zhuǎn)化為活性氧（ROS）以誘導(dǎo)細胞凋亡和組織損傷。根據(jù)不同的光化學(xué)反應(yīng)過程，PDT分為兩種作用機制：I型和II型。II型PDT主要基于產(chǎn)生高毒性的單線態(tài)氧（1O2）殺死腫瘤細胞，在目前的光動力治療中占主導(dǎo)地位。然而，II型PDT高度依賴于腫瘤部位的氧氣濃度，這與腫瘤缺氧的固有性質(zhì)相沖突，因而治療效果不盡如人意。與II型機制中激發(fā)態(tài)光敏劑直接將能量轉(zhuǎn)移給O2不同，I型過程是通過激發(fā)態(tài)光敏劑將電子或氫質(zhì)子轉(zhuǎn)移到周圍的基質(zhì)，從而產(chǎn)生自由基物種（例如，超氧陰離子（O2??）和羥基（OH?）自由基）。其中，過量的O2??能夠與蛋白質(zhì)，DNA和脂質(zhì)反應(yīng)，對細胞造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。重要的是，O2??還可參與超氧化物歧化酶（SOD）介導(dǎo)的歧化反應(yīng)，從而實現(xiàn)O2的再利用并引發(fā)其他劇毒活性氧物種的生成，可以有效緩解乏氧限制。然而，在I型光敏劑的設(shè)計上，很少有簡便且通用的策略。
精細化工國家重點實驗室彭孝軍院士研究團隊宋鋒玲教授課題組致力于具有延遲熒光性質(zhì)的熒光素衍生物（II型光敏劑）的開發(fā)及其在腫瘤的光動力治療中的應(yīng)用。近日，他們將具有腫瘤靶向性的生物素單元共價修飾到II型光敏劑（兩種為熒光素衍生物，一種為商品化原卟啉）中，開發(fā)了三種兼具I型和II型機制的有機小分子光敏劑，有效緩解了光動力治療對氧氣的高度依賴性（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)，生物素單元的引入不僅賦予了光敏劑腫瘤靶向能力，而且在不影響單線態(tài)氧的生成的前提下，生物素化還激活或增強了這三種光敏劑的O2??生成能力。在對生物素化效應(yīng)的機理進行研究時發(fā)現(xiàn)，生物素可以以分子內(nèi)的方式充當(dāng)富電子底物，且化合物1的折疊構(gòu)象有利于生物素部分和PS部分之間發(fā)生更有效的電子轉(zhuǎn)移，從而促進I型PDT機制的發(fā)生（圖2）。考慮到這三種光敏劑的結(jié)構(gòu)和光物理性質(zhì)的不同，生物素化可被視為將II型光敏劑改造成I/II組合型光敏劑的通用型設(shè)計策略，且這種光敏劑可同時具有腫瘤靶向和耐缺氧的性能。
圖1（a）光敏劑生物素化策略。(b)化合物1-6的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖2生物素化效應(yīng)的機理解釋。
該研究成果以Research Article形式發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications 上。大連理工大學(xué)博士研究生安靜為文章的第一作者，宋鋒玲教授和遼寧省腫瘤醫(yī)院介入科主任鄭文恒教授為文章的通訊作者。
論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29862-9
An unexpected strategy to alleviate hypoxia limitation of photodynamic therapy by biotinylation of photosensitizers
Jing An, Shanliang Tang, Gaobo Hong, Wenlong Chen, Miaomiao Chen, Jitao Song, Zhiliang Li, Xiaojun Peng, Fengling Song & Wen-Heng Zheng
Nat. Commun., 2022, 13, 2225, DOI: 10.1038/s41467-022-29862-9
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