最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院尹航課題組揭示cGAS泛素化調(diào)控新機(jī)制
時(shí)間：2022-05-09 09:02:03學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? 近期，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)鑒定到泛素化連接酶MARCH8通過泛素化修飾cGAS抑制cGAS與DNA的結(jié)合，進(jìn)而負(fù)調(diào)控cGAS介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路，提示了增強(qiáng)MARCH8的活性或MARCH8-cGAS相互作用可能是治療某些自身免疫性疾病的策略。
圖1.2022年5月3日《Science Signaling》封面。清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)報(bào)道細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器cGAS被E3泛素連接酶MARCH8修飾，阻止cGAS與DNA結(jié)合并抑制先天免疫反應(yīng)。
? ? 細(xì)胞DNA識(shí)別受體環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）及其介導(dǎo)的cGAS-STING-IFN信號(hào)通路天然免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗病毒感染和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。機(jī)體適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)可以維持免疫穩(wěn)態(tài)，但cGAS的過度激活或功能缺陷會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病如Aicardi-Goutieres綜合征(AGS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，以及HSV-1等病毒感染性疾病的發(fā)生。因此，cGAS的功能調(diào)控研究具有重要意義。泛素化修飾是蛋白翻譯后修飾的重要形式，可參與調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性、酶活性、亞細(xì)胞定位和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。目前，針對(duì)cGAS泛素化修飾的功能調(diào)控形式仍然了解較少。
? ? 通過結(jié)合生信分析和生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者篩選鑒定到泛素連接酶MARCH8直接結(jié)合cGAS并負(fù)調(diào)控其功能。通過敲降、敲除和過表達(dá)等一系列細(xì)胞系的構(gòu)建和表型驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)MARCH8顯著減弱了cGAS-STING通路的免疫信號(hào)激活。小鼠DNA病毒感染模型中，March8敲除小鼠對(duì)單純皰疹病毒（HSV-1）感染的敏感性更低，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗病毒免疫反應(yīng)并顯著延長了生存期，這進(jìn)一步驗(yàn)證了MARCH8對(duì)cGAS介導(dǎo)的抗DNA病毒感染能力的抑制作用。深入的機(jī)制研究表明，MARCH8依賴于其泛素化酶活性促進(jìn)cGAS Lys411位點(diǎn)K63連接類型的多聚泛素化修飾。該位點(diǎn)的泛素修飾連接阻礙了cGAS與dsDNA的結(jié)合，降低了cGAS的合成酶活性和產(chǎn)物cGAMP的合成，并最終導(dǎo)致了DNA識(shí)別通路的干擾素免疫應(yīng)答抑制。
圖2. MARCH8調(diào)控cGAS功能的作用模式
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? ? 上述研究于2022年5月3日以封面故事在《Science Signaling》雜志上發(fā)表，標(biāo)題為“MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation（MARCH8通過泛素化修飾減弱cGAS介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)）”。文章內(nèi)容作為研究亮點(diǎn)被選作當(dāng)期封面重點(diǎn)推薦（圖1）。
? ? 文章通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授，共同第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系博士研究生楊熙康和藥學(xué)院博士后施成瑞，其它貢獻(xiàn)作者包括清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李鴻鵬、藥學(xué)院博士后沈思奇和藥學(xué)院博士生蘇超飛。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk3067
圖1.2022年5月3日《Science Signaling》封面。清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)報(bào)道細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器cGAS被E3泛素連接酶MARCH8修飾，阻止cGAS與DNA結(jié)合并抑制先天免疫反應(yīng)。
? ? 通過結(jié)合生信分析和生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者篩選鑒定到泛素連接酶MARCH8直接結(jié)合cGAS并負(fù)調(diào)控其功能。通過敲降、敲除和過表達(dá)等一系列細(xì)胞系的構(gòu)建和表型驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)MARCH8顯著減弱了cGAS-STING通路的免疫信號(hào)激活。小鼠DNA病毒感染模型中，March8敲除小鼠對(duì)單純皰疹病毒（HSV-1）感染的敏感性更低，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗病毒免疫反應(yīng)并顯著延長了生存期，這進(jìn)一步驗(yàn)證了MARCH8對(duì)cGAS介導(dǎo)的抗DNA病毒感染能力的抑制作用。深入的機(jī)制研究表明，MARCH8依賴于其泛素化酶活性促進(jìn)cGAS Lys411位點(diǎn)K63連接類型的多聚泛素化修飾。該位點(diǎn)的泛素修飾連接阻礙了cGAS與dsDNA的結(jié)合，降低了cGAS的合成酶活性和產(chǎn)物cGAMP的合成，并最終導(dǎo)致了DNA識(shí)別通路的干擾素免疫應(yīng)答抑制。
圖2. MARCH8調(diào)控cGAS功能的作用模式
? ? 上述研究于2022年5月3日以封面故事在《Science Signaling》雜志上發(fā)表，標(biāo)題為“MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation（MARCH8通過泛素化修飾減弱cGAS介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)）”。文章內(nèi)容作為研究亮點(diǎn)被選作當(dāng)期封面重點(diǎn)推薦（圖1）。
? ? 文章通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授，共同第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系博士研究生楊熙康和藥學(xué)院博士后施成瑞，其它貢獻(xiàn)作者包括清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李鴻鵬、藥學(xué)院博士后沈思奇和藥學(xué)院博士生蘇超飛。
? ? 清華大學(xué)藥學(xué)院尹航課題組近年來致力于cGAS-STING介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路的功能調(diào)控研究，并于近期接連取得重要進(jìn)展。不久前，《The EMBO Journal》（2022年4月19日）雜志在線發(fā)表了尹航課題組題為“ZDHHC18 negatively regulates cGAS-mediated innate immunity through palmitoylation”的研究文章（EMBO J. 2022, e109272. doi:10.15252/embj.2021109272）。這項(xiàng)研究工作首次發(fā)現(xiàn)cGAS存在棕櫚?；揎?，揭示了該修飾調(diào)節(jié)cGAS活性的分子機(jī)制，并在細(xì)胞和小鼠模型中驗(yàn)證了在cGAS介導(dǎo)的抗DNA病毒感染過程中的調(diào)控作用。
截至目前，尹航課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種cGAS的蛋白質(zhì)修飾方式，棕櫚?；揎椇头核鼗揎棧芯繄?bào)道了ZDHHC18和MARCH8分別通過棕櫚?；揎椇头核鼗揎椊閷?dǎo)的cGAS功能負(fù)調(diào)控和天然免疫反應(yīng)精細(xì)調(diào)節(jié)的新機(jī)制，為針對(duì)cGAS相關(guān)自身免疫性疾病的治療和抗病毒感染治療提供了新的靶點(diǎn)和治療思路。
? ? 本系列研究項(xiàng)目感謝清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家自然科學(xué)基金與北京高校卓越青年科學(xué)家計(jì)劃項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持，感謝清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心和清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心的技術(shù)支持，尤其感謝北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭凡教授和清華大學(xué)張從剛教授提供的技術(shù)支持，感謝實(shí)驗(yàn)室同學(xué)們?yōu)楸狙芯刻峁┑膸椭?br>
?截至目前，尹航課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種cGAS的蛋白質(zhì)修飾方式，棕櫚?；揎椇头核鼗揎棧芯繄?bào)道了ZDHHC18和MARCH8分別通過棕櫚?；揎椇头核鼗揎椊閷?dǎo)的cGAS功能負(fù)調(diào)控和天然免疫反應(yīng)精細(xì)調(diào)節(jié)的新機(jī)制，為針對(duì)cGAS相關(guān)自身免疫性疾病的治療和抗病毒感染治療提供了新的靶點(diǎn)和治療思路。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk3067
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