最新研究成果 | 清華大學藥學院胡澤平課題組與合作者揭示肥厚型心肌病的代謝重塑
時間：2022-05-14 03:42:01學院：藥學院學校：清華大學
? ? 2022年5月9日，清華大學藥學院胡澤平課題組與中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院宋雷課題組合作通過代謝組學與脂質(zhì)組學解析了肥厚型心肌?。℉CM）患者心肌組織以及血漿中的代謝輪廓，結(jié)合機器學習算法鑒定出精確診斷HCM以及預(yù)測HCM患者預(yù)后的代謝物集合，并利用一致性聚類方法發(fā)現(xiàn)具有不同心功能和預(yù)后的三類HCM代謝亞型，最后整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)提出干預(yù)磷酸戊糖以及氧化還原途徑作為HCM潛在的治療靶點。
? ? 肥厚型心肌?。℉CM）作為最常見的以心肌肥大為特征的遺傳性心血管疾病之一，已成為導(dǎo)致心臟性猝死、心力衰竭和心房顫動的重要原因1,2。HCM具有高度的異質(zhì)性，并受到多種信號調(diào)控2-4。心肌代謝紊亂與大多數(shù)心血管疾?。ㄈ纾焊哐獕?、冠狀動脈粥樣硬化以及心力衰竭）密切相關(guān)5,6，然而代謝改變及其在HCM中的潛在作用在很大程度上仍未得到研究。
? ? 首先為了解析HCM患者心肌組織及血漿中的代謝特征并探究代謝在HCM中的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，研究人員收集了349例HCM患者與16例非HCM對照的心肌組織以及143例HCM患者與60例正常人血漿樣本，對其進行代謝組學及脂質(zhì)組學分析（圖1）。
圖1. 課題設(shè)計總覽圖
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? ? 代謝組及脂質(zhì)組數(shù)據(jù)表明相比于非HCM對照，HCM患者心肌組織發(fā)生了明顯的代謝重編程。除了鑒定出前人在心肌肥大動物模型上報道的已知代謝變化（如脂肪酸氧化的下調(diào)，糖酵解的增強以及谷胱甘肽通路的變化）之外，還揭示了在心肌肥大鮮見報道的代謝通路（比如半胱氨酸及甲硫氨酸、維生素B6以及鞘磷脂代謝）的改變。相關(guān)性分析顯示大量代謝物與HCM患者心功能以及預(yù)后顯著相關(guān)。進一步利用機器學習算法建立了HCM的診斷以及預(yù)后預(yù)測模型，并實現(xiàn)了HCM的精確診斷以及HCM預(yù)后的準確預(yù)測。之后對HCM心肌組織的代謝組數(shù)據(jù)進行一致性聚類鑒定出三類具有不同代謝特征的HCM患者，谷胱甘肽、檸檬酸循環(huán)、以及嘌呤嘧啶代謝通路相關(guān)代謝物在三類患者中分別呈現(xiàn)一致的上調(diào)或下調(diào)變化，并且三類HCM患者心功能之間存在顯著差異。利用脂質(zhì)組數(shù)據(jù)進行一致性聚類也將HCM患者分為三種亞型，左心室最大厚度分布以及生存結(jié)果在三類患者中具有顯著差異。TAG類脂質(zhì)在生存結(jié)果最好的I類患者和生存結(jié)果最差的II類患者之間呈現(xiàn)有規(guī)律的改變。最后HCM患者心肌組織的蛋白組結(jié)果顯示，在蛋白水平上HCM患者的心肌組織也存在顯著的代謝改變。整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸戊糖途徑在代謝物以及蛋白層面均發(fā)生顯著改變，其中磷酸戊糖途徑限速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶在HCM患者中顯著升高?；谝陨辖Y(jié)果研究人員提出干預(yù)磷酸戊糖以及氧化還原途徑可作為HCM潛在的治療靶點。
? ? 綜上，該研究描述了HCM患者心肌組織和血漿的整體代謝變化，揭示了代謝在HCM中潛在的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，為HCM的異質(zhì)性和發(fā)病機制提供了新的見解，這將有助于進一步理解HCM的分子病理學特征，促進HCM合理治療手段的發(fā)展，并為實現(xiàn)HCM的精準治療提供了理論基礎(chǔ)。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s44161-022-00057-1
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參考文獻
1. Maron, B.J. & Maron, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet?381, 242-255 (2013).
2. Sen-Chowdhry, S., Jacoby, D., Moon, J.C. & McKenna, W.J. Update on hypertrophic cardiomyopathy and a guide to the guidelines. Nat Rev Cardiol?13, 651-675 (2016).
3. Maron, B.J., Maron, M.S., Maron, B.A. & Loscalzo, J. Moving Beyond the Sarcomere to Explain Heterogeneity in Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol?73, 1978-1986 (2019).
4. Frey, N., Luedde, M. & Katus, H.A. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol?9, 91-100 (2011).
5. Bertero, E. & Maack, C. Metabolic remodelling in heart failure. Nat Rev Cardiol?15, 457-470 (2018).
6. Ussher, J.R., Elmariah, S., Gerszten, R.E. & Dyck, J.R. The Emerging Role of Metabolomics in?the?Diagnosis and Prognosis of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol?68, 2850-2870 (2016).
? ? 肥厚型心肌?。℉CM）作為最常見的以心肌肥大為特征的遺傳性心血管疾病之一，已成為導(dǎo)致心臟性猝死、心力衰竭和心房顫動的重要原因1,2。HCM具有高度的異質(zhì)性，并受到多種信號調(diào)控2-4。心肌代謝紊亂與大多數(shù)心血管疾?。ㄈ纾焊哐獕?、冠狀動脈粥樣硬化以及心力衰竭）密切相關(guān)5,6，然而代謝改變及其在HCM中的潛在作用在很大程度上仍未得到研究。
? ? 首先為了解析HCM患者心肌組織及血漿中的代謝特征并探究代謝在HCM中的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，研究人員收集了349例HCM患者與16例非HCM對照的心肌組織以及143例HCM患者與60例正常人血漿樣本，對其進行代謝組學及脂質(zhì)組學分析（圖1）。
圖1. 課題設(shè)計總覽圖
? ? 代謝組及脂質(zhì)組數(shù)據(jù)表明相比于非HCM對照，HCM患者心肌組織發(fā)生了明顯的代謝重編程。除了鑒定出前人在心肌肥大動物模型上報道的已知代謝變化（如脂肪酸氧化的下調(diào)，糖酵解的增強以及谷胱甘肽通路的變化）之外，還揭示了在心肌肥大鮮見報道的代謝通路（比如半胱氨酸及甲硫氨酸、維生素B6以及鞘磷脂代謝）的改變。相關(guān)性分析顯示大量代謝物與HCM患者心功能以及預(yù)后顯著相關(guān)。進一步利用機器學習算法建立了HCM的診斷以及預(yù)后預(yù)測模型，并實現(xiàn)了HCM的精確診斷以及HCM預(yù)后的準確預(yù)測。之后對HCM心肌組織的代謝組數(shù)據(jù)進行一致性聚類鑒定出三類具有不同代謝特征的HCM患者，谷胱甘肽、檸檬酸循環(huán)、以及嘌呤嘧啶代謝通路相關(guān)代謝物在三類患者中分別呈現(xiàn)一致的上調(diào)或下調(diào)變化，并且三類HCM患者心功能之間存在顯著差異。利用脂質(zhì)組數(shù)據(jù)進行一致性聚類也將HCM患者分為三種亞型，左心室最大厚度分布以及生存結(jié)果在三類患者中具有顯著差異。TAG類脂質(zhì)在生存結(jié)果最好的I類患者和生存結(jié)果最差的II類患者之間呈現(xiàn)有規(guī)律的改變。最后HCM患者心肌組織的蛋白組結(jié)果顯示，在蛋白水平上HCM患者的心肌組織也存在顯著的代謝改變。整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸戊糖途徑在代謝物以及蛋白層面均發(fā)生顯著改變，其中磷酸戊糖途徑限速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶在HCM患者中顯著升高?；谝陨辖Y(jié)果研究人員提出干預(yù)磷酸戊糖以及氧化還原途徑可作為HCM潛在的治療靶點。
? ? 綜上，該研究描述了HCM患者心肌組織和血漿的整體代謝變化，揭示了代謝在HCM中潛在的調(diào)節(jié)、診斷、預(yù)測以及分型作用，為HCM的異質(zhì)性和發(fā)病機制提供了新的見解，這將有助于進一步理解HCM的分子病理學特征，促進HCM合理治療手段的發(fā)展，并為實現(xiàn)HCM的精準治療提供了理論基礎(chǔ)。
? ? 上述研究在Nature Cardiovascular Research雜志上以研究長文（Article）在線發(fā)表，標題為Metabolic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in human heart的文章。
? ? ?清華大學藥學院2015級博士生汪文敏、2018級博士生姚珂，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院王繼征博士，王水云主任為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院胡澤平研究員、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院宋雷主任，王繼征博士為該論文的共同通訊作者。藥學院2021級博士生趙宜滋，博士后聶萌、王博弘、龐歡歡也為該工作作出了重要貢獻。清華大學生命學院李蓬教授參與合作并給予指導(dǎo)和協(xié)助。清華大學田博學研究員等對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點專項、國家自然科學基金委“糖脂代謝的時空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大計劃的重點項目、國家自然科學基金委面上項目、清華-北大生命聯(lián)合中心等項目支持。?
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s44161-022-00057-1
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參考文獻
1. Maron, B.J. & Maron, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet?381, 242-255 (2013).
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4. Frey, N., Luedde, M. & Katus, H.A. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol?9, 91-100 (2011).
5. Bertero, E. & Maack, C. Metabolic remodelling in heart failure. Nat Rev Cardiol?15, 457-470 (2018).
6. Ussher, J.R., Elmariah, S., Gerszten, R.E. & Dyck, J.R. The Emerging Role of Metabolomics in?the?Diagnosis and Prognosis of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol?68, 2850-2870 (2016).
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