周德敏/肖蘇龍課題組在J Med Chem發(fā)表三萜PROTAC介導(dǎo)的新型流感病毒血凝素降解劑的研究
yle="margin-top: 4px; text-indent: 28px; line-height: 24px; text-align: justify;">2022年5月17日，藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表了我院周德敏團隊的最新研究成果“Discovery of Pentacyclic Triterpenoid PROTACs as a Class of Effective Hemagglutinin Protein Degraders”。博士研究生李海偉為第一作者，周德敏教授、肖蘇龍研究員為責(zé)任作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金及國家重大研發(fā)計劃項目的支持。
因結(jié)合誘發(fā)突變帶來的耐藥性一直困擾著抗病毒新藥的發(fā)現(xiàn)，發(fā)展作用模式多樣的抗病毒藥物是未來的研究方向。該研究團隊基于前期發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物五環(huán)三萜廣譜抑制病毒進入宿主細胞的分子機制，借助PROTAC定向降解蛋白技術(shù)特征，將與流感病毒血凝素蛋白（HA）結(jié)合的齊墩果酸（OA），分別與CRBN和VHL兩種E3連接酶配體連接，建立了五環(huán)三萜細胞內(nèi)靶向降解血凝素蛋白的方法，實現(xiàn)了五環(huán)三萜抗病毒作用由細胞膜外向細胞內(nèi)的跨越，并有助于克服因突變導(dǎo)致的耐藥性。
該研究構(gòu)建的PROTAC分子分別保留了對血凝素靶蛋白和E3連接酶的結(jié)合能力，實現(xiàn)了在分子和細胞水平對血凝素的降解，其中化合物V3可以在病毒復(fù)制階段有效降解A/WSN/33（H1N1）病毒蛋白（DC50?= 1.44 μM）；進而通過免疫沉淀、蛋白酶體抑制和VHL酶敲除等實驗，確證了該系列PROTAC分子降解血凝素蛋白依賴于蛋白酶體-E3連接酶途徑。進一步設(shè)計光交聯(lián)探針及蛋白質(zhì)譜分析方法，發(fā)現(xiàn)了齊墩果酸在血凝素蛋白非功能區(qū)的保守結(jié)合位點，并且對結(jié)合位點附近存在N56Q、A58E差異的A/Aichi/2/68 （H3N2）毒株仍保留一定的抑制活性（EC50?= 8.98 μM）。體內(nèi)藥代及藥效學(xué)實驗也顯示該類分子具有一定的口服生物利用度，并且可以通過減少病毒滴度、降低肺部炎癥水平實現(xiàn)小鼠體重和生存狀態(tài)的保護。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c02013
北京大學(xué)藥學(xué)院
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