中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院等合作揭示阿苯達(dá)唑增強(qiáng)抗腫瘤免疫的新機(jī)制 日期：2022-05-21
近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院與湘雅醫(yī)院合作在腫瘤免疫治療專業(yè)期刊Journal for immunotherapy of cancer（IF=13.75）在線發(fā)表題為Albendazole induces immunotherapy response by facilitating ubiquitin-mediated PD-L1 degradation的原創(chuàng)性論著。該研究首次報(bào)道ABZ能顯著增強(qiáng)小鼠抗腫瘤免疫并下調(diào)腫瘤PD-L1表達(dá)，并揭示了ABZ通過下調(diào)UBQLN4促進(jìn)腫瘤PD-L1泛素化降解的分子機(jī)制。同時(shí)，該研究提出ABZ聯(lián)合新型免疫檢查點(diǎn)CD73抑制劑有效治療黑素瘤與肺癌的新策略，并闡明UBQLN4/PD-L1是評(píng)估抗PD-1治療療效的有效預(yù)測分子。
近十年間免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在惡性腫瘤治療中取得革命性進(jìn)展，并顯示出良好的臨床療效。但隨著ICIs的廣泛應(yīng)用和深入研究，結(jié)果顯示ICBs療法在黑素瘤、肺癌等多種實(shí)體瘤的臨床治療中總體響應(yīng)率僅約40%。因此，從現(xiàn)有臨床藥物中篩選ICIs聯(lián)合免疫治療劑并揭示其潛在分子機(jī)制是實(shí)現(xiàn)快速臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化的高效策略。阿苯達(dá)唑（Albendazole，ABZ）是FDA批準(zhǔn)的對人類和動(dòng)物低毒性的廣譜抗寄生蟲藥，已報(bào)道ABZ在多種癌細(xì)胞類型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在一項(xiàng)包含36例多種惡性實(shí)體腫瘤患者的I期臨床試驗(yàn)中ABZ顯示出良好的抗腫瘤效果。此外，ABZ治療可激活寄生蟲感染的小鼠和人類患者免疫反應(yīng)。然而，ABZ在抗腫瘤免疫中的功能和潛在機(jī)制尚不清楚。
在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ABZ顯著抑制黑素瘤和肺癌免疫健全小鼠模型中腫瘤生長，增加腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞數(shù)量與活性，并顯著下調(diào)腫瘤PD-L1表達(dá)。細(xì)胞水平同樣顯示ABZ能夠降低黑素瘤、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞PD-L1的蛋白水平，并在腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞體外共培養(yǎng)時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤殺傷效果。進(jìn)一
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圖：Albendazole與CD73抑制劑聯(lián)合治療增強(qiáng)抗腫瘤免疫模式圖
步機(jī)制研究中，該團(tuán)隊(duì)通過免疫沉淀-質(zhì)譜（IP-MS）等系列分子生物學(xué)方法闡明UBQLN4與PD-L1相互作用并穩(wěn)定PD-L1蛋白水平，而ABZ通過下調(diào)UBQLN4促進(jìn)泛素介導(dǎo)的PD-L1降解。臨床前研究表明ABZ能協(xié)同增強(qiáng)新型免疫檢查點(diǎn)CD73基因缺失或特異性抑制劑（APCP）在黑素瘤與肺癌免疫健全小鼠模型中的抗腫瘤效果。最后，通過生物信息學(xué)分析以及回顧性分析抗PD-1單抗治療黑素瘤患者樣本，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)UBQLN4和PD-L1與抗PD-1單抗治療患者響應(yīng)度、PFS和OS呈正相關(guān)。綜上所述，該研究報(bào)道了ABZ增強(qiáng)抗腫瘤免疫新功能并揭示其調(diào)控腫瘤PD-L1水平的新機(jī)制，提供了用于評(píng)估臨床抗PD-1治療療效潛在預(yù)測靶點(diǎn)（UBQLN4/PD-L1），為腫瘤免疫聯(lián)合治療提供了新策略。
中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生朱林、湘雅醫(yī)院博士匡欣薇和張冠雄為本論文并列第一作者。中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉靜教授、湘雅醫(yī)院陳翔教授、劉洪教授、荔輝特聘副研究員以及湖南大學(xué)生物學(xué)院葉茂教授為該論文共同通訊作者。該研究受到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)課題等基金資助
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