最新研究成果 | 清華大學藥學院丁勝團隊在《自然》發(fā)表突破性全能干細胞創(chuàng)新研究
時間：2022-06-23 21:02:04學院：藥學院學校：清華大學
? ? ? ?清華大學藥學院丁勝教授及其團隊首次發(fā)現(xiàn)全能干細胞的體外定向誘導及其穩(wěn)定培養(yǎng)的藥物組合，該突破性研究被國際頂級學術(shù)期刊《自然》（Nature）于北京時間2022年6月21日在線發(fā)表。該研究標志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域開啟。
1. 締造生命的顛覆性構(gòu)想
? ? ? ?從克隆技術(shù)到再生醫(yī)學，如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創(chuàng)造或復原生命，一直是生命科學領(lǐng)域追求的一個目標。它吸引著代代科學家投入其中，相關(guān)的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎的青睞。這一生命的終極問題也推動了丁勝教授探究答案并取得最新突破性發(fā)現(xiàn)。
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2. 生命的全新起點的發(fā)現(xiàn)
? ? ? ?該研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合，能夠特異地誘導出一類具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C體潛能的全能干細胞。這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細胞，而不是利用生殖細胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細胞，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點的發(fā)現(xiàn)是生物學領(lǐng)域的一個“圣杯”。
? ? ? ?同時，研究人員能夠在實驗室中保持誘導所產(chǎn)生細胞的全能性（胚內(nèi)和胚外分化潛力），為后續(xù)研究提供一個穩(wěn)定的系統(tǒng)來揭開生命創(chuàng)造的神秘面紗。這一系統(tǒng)非常重要，因為它將使許多關(guān)于生命起源的科學研究成為可能。例如，科學家可以使用這個系統(tǒng)來深入理解和操控全能干細胞，以更好地理解生命開始時高度協(xié)調(diào)的過程?！疤囟ǖ募毎仨氃谔囟ǖ臅r間和位置出現(xiàn)，生命才會形成，”丁勝表示，“沒有合適的工具就無法深入研究這一問題。從這個角度來說，這一研究發(fā)現(xiàn)邁出了探索生命起源的重要一步，并為該領(lǐng)域后續(xù)的研究奠定了堅實的基礎(chǔ)并開拓了巨大的機遇?！?br> ? ? ? ?生命的起點是一個細胞。無論是血液、大腦、和肝臟細胞都可以追溯回這個單細胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵，受精卵會分裂形成新細胞，新細胞繼續(xù)分裂并逐漸特化，即產(chǎn)生組織器官的特異性和功能，這一過程不可逆轉(zhuǎn)。一旦單細胞胚胎分裂并達到二細胞胚胎階段，細胞將很快失去產(chǎn)生生命個體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細胞類型的能力。
? ? ?“通常除全能干細胞，沒有任何其他干細胞有可能獨立形成生命。為了更好地研究和控制全能干細胞，我們建立了一個能夠誘導并維持這些細胞的系統(tǒng)，并采用嚴格的標準來確認全能干細胞身份?！?丁勝解釋道。
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3. TAW雞尾酒藥物組合的誘導機制
? ? ? ?憑借20年對細胞命運的理解以及通過化合物調(diào)節(jié)干細胞的研究，丁勝帶領(lǐng)團隊選擇并篩選了數(shù)千個小分子組合。通過多輪分析，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合，可以將小鼠多能干細胞誘導成具有全能特性的細胞。該研究團隊稱這種分子組合為TAW雞尾酒藥物組合?！癟AW中的每個字母代表一個已知的可調(diào)節(jié)特定細胞命運的分子，但直至這項研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導全能干細胞的聯(lián)合作用?！?丁勝表示。
? ? ? ?研究團隊詳細核實確認了TAW誘導后的細胞，包括它們的全能性和非多能性。這些細胞在所有的轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平上都通過了嚴格的分子測試標準。例如，研究團隊發(fā)現(xiàn)數(shù)百個關(guān)鍵基因在TAW細胞中被開啟。這些基因通常在全能干細胞中被發(fā)現(xiàn)，并被該領(lǐng)域的其他研究學者奉為確定全能性的標準。同時，與多能干細胞相關(guān)的基因在TAW細胞中處于沉默狀態(tài)。
? ? ? ?為進一步證明TAW細胞具有真正的全能性，研究團隊在體外測試了它們的分化潛力，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力。他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細胞的特點，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系。它們具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能干細胞的典型特征，而多能細胞只能發(fā)育成胎兒。
? ? ? ?此外，研究人員在特殊培養(yǎng)條件下培養(yǎng)由TAW雞尾酒藥物組合誘導的全能干細胞時，新生細胞也顯示出類似的全能特性。這一觀察結(jié)果表明，TAW誘導的細胞在實驗室環(huán)境中可以保持全能性，從而建立一個穩(wěn)定的系統(tǒng)。
從mESC 到 ciTotiSC 的化學定向誘導（OCT4綠色熒光標記的是多能干細胞，MERVL紅色熒光標記的是全能干細胞）
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4. 全能干細胞的研究意義深遠并面臨無限挑戰(zhàn)
? ? ? ?深入理解并掌握全能干細胞的意義深遠，例如，它為再次創(chuàng)造個體生命甚至加速不同物種的進化創(chuàng)造了可能。丁勝表示，“作為科學家，我們會專注于推動科學發(fā)現(xiàn)，并為未來的研究者奠定科學研究與社會倫理層面決策的知識與工具?？茖W極限的突破或可推動公共政策的改革，合理調(diào)整科學研究與社會倫理的平衡，讓科學能有更多探索的空間，為人類的發(fā)展拓寬邊界?！?br>
致謝
? ? ? ?清華大學藥學院丁勝教授、劉康助理研究員、馬天驊副研究員為該論文共同通訊作者，丁勝課題組胡妍妍、楊媛媛、譚彭丞為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院張玉霞、韓孟夏、王丹、李寅青、余嘉偉、賈澤然、張鑫、胡澤平、姚珂、龐歡歡在不同實驗中給予了重要幫助。本課題研究得到了清華大學實驗動物中心、藥學技術(shù)平臺和細胞影像中心的技術(shù)支持。該研究得到了科技部“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項、國家自然科學基金委重點項目和面上項目、清華-北大生命聯(lián)合中心、清華大學自主科研計劃等項目的支持。
丁勝團隊研究成果主要參與者合影
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9?
1. 締造生命的顛覆性構(gòu)想
? ? ? ?從克隆技術(shù)到再生醫(yī)學，如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創(chuàng)造或復原生命，一直是生命科學領(lǐng)域追求的一個目標。它吸引著代代科學家投入其中，相關(guān)的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎的青睞。這一生命的終極問題也推動了丁勝教授探究答案并取得最新突破性發(fā)現(xiàn)。
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2. 生命的全新起點的發(fā)現(xiàn)
? ? ? ?該研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合，能夠特異地誘導出一類具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C體潛能的全能干細胞。這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細胞，而不是利用生殖細胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細胞，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點的發(fā)現(xiàn)是生物學領(lǐng)域的一個“圣杯”。
? ? ? ?同時，研究人員能夠在實驗室中保持誘導所產(chǎn)生細胞的全能性（胚內(nèi)和胚外分化潛力），為后續(xù)研究提供一個穩(wěn)定的系統(tǒng)來揭開生命創(chuàng)造的神秘面紗。這一系統(tǒng)非常重要，因為它將使許多關(guān)于生命起源的科學研究成為可能。例如，科學家可以使用這個系統(tǒng)來深入理解和操控全能干細胞，以更好地理解生命開始時高度協(xié)調(diào)的過程?！疤囟ǖ募毎仨氃谔囟ǖ臅r間和位置出現(xiàn)，生命才會形成，”丁勝表示，“沒有合適的工具就無法深入研究這一問題。從這個角度來說，這一研究發(fā)現(xiàn)邁出了探索生命起源的重要一步，并為該領(lǐng)域后續(xù)的研究奠定了堅實的基礎(chǔ)并開拓了巨大的機遇?！?br> ? ? ? ?生命的起點是一個細胞。無論是血液、大腦、和肝臟細胞都可以追溯回這個單細胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵，受精卵會分裂形成新細胞，新細胞繼續(xù)分裂并逐漸特化，即產(chǎn)生組織器官的特異性和功能，這一過程不可逆轉(zhuǎn)。一旦單細胞胚胎分裂并達到二細胞胚胎階段，細胞將很快失去產(chǎn)生生命個體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細胞類型的能力。
? ? ?“通常除全能干細胞，沒有任何其他干細胞有可能獨立形成生命。為了更好地研究和控制全能干細胞，我們建立了一個能夠誘導并維持這些細胞的系統(tǒng)，并采用嚴格的標準來確認全能干細胞身份?！?丁勝解釋道。
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3. TAW雞尾酒藥物組合的誘導機制
? ? ? ?憑借20年對細胞命運的理解以及通過化合物調(diào)節(jié)干細胞的研究，丁勝帶領(lǐng)團隊選擇并篩選了數(shù)千個小分子組合。通過多輪分析，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合，可以將小鼠多能干細胞誘導成具有全能特性的細胞。該研究團隊稱這種分子組合為TAW雞尾酒藥物組合?！癟AW中的每個字母代表一個已知的可調(diào)節(jié)特定細胞命運的分子，但直至這項研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導全能干細胞的聯(lián)合作用?！?丁勝表示。
? ? ? ?研究團隊詳細核實確認了TAW誘導后的細胞，包括它們的全能性和非多能性。這些細胞在所有的轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平上都通過了嚴格的分子測試標準。例如，研究團隊發(fā)現(xiàn)數(shù)百個關(guān)鍵基因在TAW細胞中被開啟。這些基因通常在全能干細胞中被發(fā)現(xiàn)，并被該領(lǐng)域的其他研究學者奉為確定全能性的標準。同時，與多能干細胞相關(guān)的基因在TAW細胞中處于沉默狀態(tài)。
? ? ? ?為進一步證明TAW細胞具有真正的全能性，研究團隊在體外測試了它們的分化潛力，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力。他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細胞的特點，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系。它們具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能干細胞的典型特征，而多能細胞只能發(fā)育成胎兒。
? ? ? ?此外，研究人員在特殊培養(yǎng)條件下培養(yǎng)由TAW雞尾酒藥物組合誘導的全能干細胞時，新生細胞也顯示出類似的全能特性。這一觀察結(jié)果表明，TAW誘導的細胞在實驗室環(huán)境中可以保持全能性，從而建立一個穩(wěn)定的系統(tǒng)。
從mESC 到 ciTotiSC 的化學定向誘導（OCT4綠色熒光標記的是多能干細胞，MERVL紅色熒光標記的是全能干細胞）
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? ? ? ?深入理解并掌握全能干細胞的意義深遠，例如，它為再次創(chuàng)造個體生命甚至加速不同物種的進化創(chuàng)造了可能。丁勝表示，“作為科學家，我們會專注于推動科學發(fā)現(xiàn)，并為未來的研究者奠定科學研究與社會倫理層面決策的知識與工具?？茖W極限的突破或可推動公共政策的改革，合理調(diào)整科學研究與社會倫理的平衡，讓科學能有更多探索的空間，為人類的發(fā)展拓寬邊界?！?br>
致謝
? ? ? ?清華大學藥學院丁勝教授、劉康助理研究員、馬天驊副研究員為該論文共同通訊作者，丁勝課題組胡妍妍、楊媛媛、譚彭丞為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院張玉霞、韓孟夏、王丹、李寅青、余嘉偉、賈澤然、張鑫、胡澤平、姚珂、龐歡歡在不同實驗中給予了重要幫助。本課題研究得到了清華大學實驗動物中心、藥學技術(shù)平臺和細胞影像中心的技術(shù)支持。該研究得到了科技部“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項、國家自然科學基金委重點項目和面上項目、清華-北大生命聯(lián)合中心、清華大學自主科研計劃等項目的支持。
丁勝團隊研究成果主要參與者合影
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9?
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