姚祝軍課題組科研進展綜述
在天然產物合成化學和化學生物學方向，姚祝軍教授研究組近期繼續(xù)在石松生物堿全合成課題上取得了一批新的科研成果。他們將本組建立的克級規(guī)模合成多取代環(huán)己酮衍生物（含有季碳手性中心）的方法以及分子內酮羰基/酯羰基還原偶聯(lián)一步構建六并五骨架的方法擴展應用于稠環(huán)石松生物堿(+)-paniculatine，(-)-magellanine以及(+)-magellanione的集體合成。在此合成中，成功地設計、發(fā)展和采用了仲胺催化分子內的Michael加成反應一步構建了具有三個連續(xù)手性中心的三環(huán)中間體；并通過還原胺化反應合成了通用的四環(huán)中間體，最終以13-14步反應完成了這三例生物堿的全合成（黃兵兵等，J. Org. Chem. 2022, accepted article）。
該組在具有抗腫瘤活性的阿帕他敏（Aaptaminoids）海洋生物堿的全合成研究中也取得了進展（唐順江等，Chem. Eur. J. 2022, 28, e202200644）。根據中國海洋大學李國強教授數年前在中國南海西沙海域海綿中分離獲得的、具有強烈細胞毒作用的二聚型阿帕他敏生物堿Suberitines A–D的化學結構，他們提出了由二種相同或不同的單體阿帕他敏生物堿通過自然氧化方式獲得相應二聚體的假設，并設計了雙向化學合成策略來快速構建二聚體的基本化學骨架。據此，他們在實驗室以11最長線性步驟第一次成功地實現了海洋生物堿Suberitines A–D的全合成，研究中還發(fā)展了條件調控的二聚體后期氧化修飾反應，由共同中間體出發(fā)選擇性地分別獲得了四例二聚型天然生物堿。該研究提出的生源假說中涉及到了多例未經證實的“自然”中間體，其中一例被中國海洋大學李國強教授研究組在同一海綿中分離獲得所證實。該研究還將合成所獲的天然產物及部分全骨架前體進行了生理活性測試，發(fā)現了五例全骨架化合物對部分腫瘤細胞表現出低微摩爾級的細胞毒性。
與此同時，姚祝軍教授研究組結合天然產物合成化學基礎積累和發(fā)現來設計和拓展生理活性天然產物的化學生物學研究應用。最近，該組和王歡教授一起將阿扎菲酮類天然產物的特有化學結構設計為蛋白質中選擇性識別和交聯(lián)賴氨酸殘基的新方法，并取得了非常優(yōu)秀的應用效果（伊善東等，Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202111783）。研究表明分子工具AZA-1對賴氨酸殘基具有非常專一的化學選擇性，對半胱氨酸在內的其他親核性氨基酸殘基以及不同程度甲基化的賴氨酸殘基都呈化學惰性。進一步將AZA-1應用于對蛋白質的修飾，發(fā)現AZA-1能夠高效地修飾蛋白質中的賴氨酸殘基以及N端胺基，并且修飾后的蛋白在480 nm藍光激發(fā)下有熒光信號，使得修飾蛋白的檢測更加便捷。研究人員還概念性地論證了新的修飾工具AZA-2不僅可以實現對藥用的曲妥珠單抗的數量可控交聯(lián)修飾，且可以結合經典的炔烴-疊氮點擊化學引入需要的功能物質（如熒光基團或細胞毒素）；細胞影像證明修飾后的抗體仍具備專一性識別ErbB2陽性乳腺癌細胞的能力，為ADC藥物研發(fā)提供了一種新的潛在途徑。此外，另一分子工具AZA-3還被應用于含有伯胺基團磷脂的修飾分析。鑒于革蘭氏陽性菌與陰性菌、哺乳動物細胞在細胞膜磷脂組成上的顯著差異，細胞影像實驗清晰表明，分子工具AZA-3成功實現了對革蘭氏陽性菌的選擇性修飾，為復雜樣品中革蘭氏陽性菌病原體的檢測提供了一種新的方便技術手段。
版權與免責聲明：本網頁的內容由收集互聯(lián)網上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com