北大結(jié)構(gòu)生物學與抗體研發(fā)團隊再度聯(lián)合中國醫(yī)科院動研所揭示新冠中和抗體功效和機制
自今年2月新冠疫情暴發(fā)以來，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）研究員們在主任謝曉亮院士的帶領下積極投入抗疫工作，發(fā)揮在單細胞基因組測序和高精確度檢測等方面的特長、用最新的技術(shù)努力尋找治療手段、改進診斷方法，在國家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的協(xié)調(diào)下，聯(lián)合多家單位為抗擊新冠病毒貢獻力量。歷時3個月，成功從新冠肺炎康復期患者血漿中篩選出多個高活性中和抗體，研究成果發(fā)表于《細胞》雜志（“Cao Y et al., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”）。 其中編號為BD-368-2的抗體表現(xiàn)突出，在假病毒實驗中的半抑制濃度（IC50）達到1.2 ng/mL (8pM)；在真病毒實驗中IC50達到15 ng/mL (100pM)。在中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所（中國醫(yī)科院動研所）秦川教授團隊的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一個完成了新冠抗體的動物模型評價。
此外，本工作還發(fā)現(xiàn)由VH3-53和VH3-66重鏈基因片段編碼的中和抗體在不同病人中高度富集，體現(xiàn)了一種在人群中針對新冠病毒 “反復出現(xiàn)的”抗體響應（recurrent antibody response）。文章發(fā)表后，取得科研界廣泛認可。
為了進一步探尋了這些高活性中和抗體的分子機制，北大結(jié)構(gòu)生物學團隊、抗體研發(fā)團隊與中國醫(yī)科院動研所再度合作，于2020年9月15日在《細胞》雜志發(fā)表了新冠中和抗體機理研究最新進展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。
首先，結(jié)構(gòu)生物學蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作研究了BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機制，并成功解析了二者形成復合體的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖一）。結(jié)果表明，由于獨特的結(jié)合表位，BD-368-2與Spike受體結(jié)合區(qū)域（receptor binding domain, RBD）的結(jié)合不受其空間位置影響。無論RBD處于“上”或“下”的狀態(tài)，BD-368-2均可與其發(fā)生很好的相互作用，從而徹底阻斷Spike三聚體與ACE2受體的結(jié)合。
圖一：BD-368-2與Spike三聚體形成復合體的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。
之后，通過與中國醫(yī)科院動研所秦川課題組合作，證明BD-368-2 不僅在顯現(xiàn)輕癥的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，還可以在表現(xiàn)新冠重癥的成年倉鼠動物模型中顯著緩解肺炎癥狀（圖二、圖三）?；趥}鼠模型，秦川課題組研究了抗體不同給藥窗口、不同劑量的治療效果，建立了給藥時間、給藥劑量與治療效果的關系，為BD-368-2的臨床研究打下基礎。
圖二：在重度感染倉鼠模型中BD-368-2在不同給藥窗口（預防，治療）有顯著中和功效。
圖三：在重度感染倉鼠模型中低劑量BD-368-2顯示顯著中和功效。
最后，謝曉亮課題組、蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作發(fā)現(xiàn)BD-368-2可以與VH3-53/VH3-66系列抗體同時結(jié)合RBD，并解析了多對此類抗體與RBD形成的三元復合體的晶體結(jié)構(gòu)（圖四）。在中國食品藥品檢定研究院王佑春，黃維金課題組合作研究中顯示，BD-368-2與BD-629（一個VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗體）形成的抗體組合可以有效地中和自然界中已經(jīng)出現(xiàn)的、可以逃逸單一抗體治療的新冠病毒突變體。
圖四：BD-368-2、BD-629與RBD形成三元復合體的高分辨晶體結(jié)構(gòu)。
這些研究為進一步理解BD-368-2的活性機制、臨床應用以及針對產(chǎn)生“突變逃逸”的新冠病毒變種的治療奠定了重要基礎。
北京大學杜碩、曹云龍、朱秦毓，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所于品、戚菲菲為共同第一作者。謝曉亮、蘇曉東、肖俊宇、秦川為共同通訊作者。該工作受到北京市政府教委、科委和國家教育部、科技部等部門的大力支持。
主要作者介紹：
肖俊宇，結(jié)構(gòu)生物學家，北京大學生命科學學院、北大清華生命科學聯(lián)合中心研究員。2002年畢業(yè)于北京大學；2008年在密歇根大學獲得理學博士學位；2009年到 2011年，在加州大學圣地亞哥分校做博士后，師從Jack Dixon教授；2011 年2013年，在加州大學圣地亞哥分校作為項目科學家開展研究工作；2014年到2019年在北京大學擔任助理教授；2014至今，在北京大學生命科學學院擔任研究員/獨立PI；2020至今，擔任北京大學長聘副教授。
蘇曉東，結(jié)構(gòu)生物學家，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）常務副主任，國家自然科學基金委杰出青年基金獲得者。1985年畢業(yè)于北京大學物理學院；1987年起在瑞典Karolinska皇家醫(yī)學院細胞與分子生物學系攻讀博士學位以及美國Howard Hughes醫(yī)學研究所（HHMI）加州理工學院生物學部做研究助理（博士后）；1998年至2002年在瑞典隆德（Lund）大學化學中心、分子生物物理學系先后擔任助理教授、副教授。
謝曉亮，生物物理化學家，美國國家科學院院士、美國國家醫(yī)學院院士、美國藝術(shù)與科學院院士、中國科學院外籍院士。1984年本科畢業(yè)于北京大學化學系，1990年在美國加州大學圣地亞哥分校獲博士學位，在芝加哥大學完成博士后研究后到美國太平洋西北實驗室工作。1998年被哈佛大學聘為化學和化學生物系終身教授，2009-2018年任哈佛Mallinckrodt講席教授。2010年起在北大任生物動態(tài)光學成像中心（北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心前身）主任，2016年起任北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心主任。2018年7月起任北京大學李兆基講席教授。2019年出任北京大學理學部主任。
秦川，實驗病理學家，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所所長，國務院特殊津貼專家。2006年獲病理學與病理生理學博士學位。主要從事實驗病理學研究，創(chuàng)建了系列神經(jīng)退行性疾病模型、我國最大的人類疾病動物模型資源庫、比較醫(yī)學技術(shù)平臺和國家傳染病動物模型技術(shù)平臺。并在長期從事人類疾病動物模型研制、疾病機理研究與藥物開發(fā)等模型應用中，開創(chuàng)了醫(yī)學比較醫(yī)學學科。獲科技獎勵18項（含首屆全國創(chuàng)新爭先獎、國家科技進步二等獎），獲全國三八紅旗手標兵、全國優(yōu)秀科技工作者等榮譽。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.035
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