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籠狀單萜吲哚生物堿因其復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和重要的生物活性而持續(xù)受到合成化學(xué)家和藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注。(+)-Alstonlarsine A 是上海藥物所岳建民院士團(tuán)隊從我國海南的糖膠樹中分離的一種具有全新結(jié)構(gòu)的籠狀單萜吲哚生物堿。結(jié)構(gòu)上，(+)-Alstonlarsine A 含有在生物堿中此前未見報道的四氫吡咯烷和哌啶與吲哚并環(huán)庚烷同時呈橋式連接的核心骨架，以及在 Strychnine 型生物堿中罕見的 C5-C20 連接。值得注意的是，在 (+)-Alstonlarsine A 這一小巧而緊湊的骨架中，同時存在螺環(huán)和橋環(huán)及多種并環(huán)結(jié)構(gòu)。此外，這種獨(dú)特的 7/6/5 三環(huán)核心骨架上含有五個手性中心，其中兩個是鑲嵌在非常擁擠的七元環(huán)上的全碳季碳中心。分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性導(dǎo)致 (+)-Alstonlarsine A 的全合成極具挑戰(zhàn)，因此需要發(fā)展新的合成方法和策略。

北京大學(xué)深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院翟宏斌課題組長期致力于具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的籠狀單萜吲哚生物堿的全合成研究。此前已完成 Akuammiline 類生物堿 (–)-Aspidophylline A（Org. Lett. 2017, 19, 1650?1653）、(–)-Picrinine、(–)-Scholarisine C、(+)-5-β-Methoxyaspidophylline （Org. Lett. 2021, 23, 6836-6840）和蕊木屬（Kopsia）吲哚生物堿 (+)-Arboridinine（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7147?7154）等的不對稱全合成；近期成功實(shí)現(xiàn)了籠狀單萜吲哚生物堿 (+)-Alstonlarsine A 的首次不對稱全合成，相關(guān)成果發(fā)表于《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10.1021/jacs.2c06518）。

在該全合成研究中，從已知化合物出發(fā)，利用金屬鈀/手性自適應(yīng)配體的催化體系，實(shí)現(xiàn)了2-甲基環(huán)戊烯丙醇碳酸酯與丙二酸酯衍生物的不對稱烯丙基烷基化（AAA 反應(yīng)），并構(gòu)建了 C15 位的手性中心，解決了該研究領(lǐng)域中一個長期存在的挑戰(zhàn)；首次利用 INOC [3+2] 構(gòu)建吲哚并環(huán)庚烷骨架，并通過 C15 位的立體化學(xué)誘導(dǎo)新生成的C20位全碳季碳的立體化學(xué)，該方法也為其它含有吲哚并環(huán)庚烷骨架的天然產(chǎn)物和藥物分子的合成提供了一種新的策略；最后使用Interrupted Pictet-Spengler Reaction (IPSR) 從具有平面結(jié)構(gòu)的反應(yīng)前體一步構(gòu)建了目標(biāo)分子的三維籠狀結(jié)構(gòu)，以總步驟 13 步反應(yīng)完成了籠狀單萜吲哚生物堿 (+)-Alstonlarsine A 的首次不對稱全合成。

該工作由北大深研院翟宏斌教授課題組研究生姚軍軍同學(xué)、丁芮同學(xué)和蘭州大學(xué)陳小明研究員等人共同完成。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、深圳灣實(shí)驗室開放研究項目和廣東省科學(xué)技術(shù)項目等的大力支持。