東北師范大王春剛教授團(tuán)隊(duì)和第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院程樹(shù)群教授團(tuán)隊(duì)合作,首次合成新型類似“太極”的復(fù)合納米顆粒,將親水/疏水不同尺寸客體分子儲(chǔ)存、pH 響應(yīng)藥物釋放以及上轉(zhuǎn)換發(fā)光(UCL)/計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)/磁共振(MR)成像等多種功能整合在一起。相關(guān)工作近日發(fā)表在英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)納米領(lǐng)域期刊 Nanoscale Horizons 上。
肝細(xì)胞癌(HCC)是世界范圍內(nèi)最“猖狂”的惡性腫瘤之一,尤其是在乙型肝炎(HBV)流行的亞太地區(qū)。肝切除或肝移植仍然是早期肝癌的一線治療方法,但這對(duì)大多數(shù)中晚期肝癌患者并不適用。更不幸的是,即便完成肝切除術(shù),術(shù)后五年癌癥復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%-80%。對(duì)于癌癥復(fù)發(fā)或者無(wú)法手術(shù)的患者,化療是可以依賴的治療手段。不過(guò),腫瘤對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物的不敏感性甚至耐藥性會(huì)讓化療效果大打折扣。用一種藥物載體遞送兩種作用機(jī)制不同的化療藥物,是對(duì)抗不敏感性甚至耐藥性的有效方式,此外,如果這種藥物載體還能整合診斷功能的話,就可以為患者提供更加個(gè)性化的診療一體化方案。
最近,東北師范大學(xué)的王春剛教授團(tuán)隊(duì)和第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院的程樹(shù)群教授團(tuán)隊(duì)合作,首次合成新型類似“太極”的復(fù)合納米顆粒,將親水/疏水不同尺寸客體分子儲(chǔ)存、pH響應(yīng)藥物釋放以及上轉(zhuǎn)換發(fā)光(UCL)/計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)/磁共振(MR)成像等多種功能整合在一起。這種復(fù)合納米顆粒具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu):外殼為具有分級(jí)孔結(jié)構(gòu)的親水性多孔SiO2,可保證在水中的分散;而疏水性的內(nèi)腔包含堆疊在一起的超小的油酸包覆NaYF4:Yb,Er上轉(zhuǎn)換納米顆粒(OA-UCNPs),具有太極狀中空結(jié)構(gòu)。這種獨(dú)特的納米結(jié)構(gòu),使得這種復(fù)合納米顆粒除了可以用于多模式(UCL/CT/MR)成像診斷,還可有效負(fù)載多種不同尺寸藥物,比如疏水性的5-氟尿嘧啶(5-Fu)、10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT)和紫杉醇(PTX),以及親水性的多柔比星(DOX)。而且,不同大小不同親水性的藥物存儲(chǔ)在不同空間,通過(guò)不同孔道釋放,這非常有利于減少副作用、方便患者的個(gè)性化藥物選擇并增強(qiáng)診療協(xié)同效果。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,負(fù)載HCPT/DOX的這種“太極”復(fù)合納米顆??勺鳛閮?yōu)秀的納米診療藥物用于HCC的多模式成像引導(dǎo)協(xié)同雙重藥物治療。
這種新穎的“太極”復(fù)合納米顆粒是如何合成的呢?大體流程如圖1上半部分所示。首先,按照常規(guī)方法合成聚丙烯酸(PAA)納米顆粒(圖2a);再加入稀土金屬硝酸鹽,并隨后水解生成聚丙烯酸包裹的稀土氫氧化物(RE(OH)3/PAA)單分散納米顆粒(圖2b);再加入原硅酸四乙基酯(TEOS),以上一步得到的納米顆粒為模板生長(zhǎng)成小SiO2納米顆粒堆疊而成的外殼;最后,在180 °C的水、油酸和乙醇(2:1:3)的混合物中進(jìn)行簡(jiǎn)單的溶劑熱反應(yīng)24 h,就可得到“太極”復(fù)合納米顆粒(圖2e-f)。在溶劑熱反應(yīng)過(guò)程中,隨著時(shí)間的增加,堿性環(huán)境下SiO2外殼被刻蝕,形成不同孔徑的孔道;同時(shí),RE(OH)3/PAA納米顆粒中的PAA逐步溶解,而RE(OH)3則逐步轉(zhuǎn)化為超小的油酸包覆NaYF4:Yb,Er上轉(zhuǎn)換納米顆粒(OA-UCNPs)。伴隨著PAA的溶解和上轉(zhuǎn)換納米顆粒的生成,最終復(fù)合納米顆粒的形貌由實(shí)心球狀轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兄锌斩嗫譙iO2殼的“太極”狀。
為了研究“太極”復(fù)合納米顆粒的藥物釋放速率,作者以疏水性的HCPT和親水性的DOX為模型藥物測(cè)定了不同酸堿度條件下“太極”復(fù)合納米顆粒的藥物釋放曲線。此外,細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明同時(shí)負(fù)載HCPT/DOX的“太極”復(fù)合納米顆粒表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng),對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性比負(fù)載單一藥物的納米顆粒及其混合物(“雞尾酒”體系)都要高,并具有明顯的濃度依賴性。對(duì)于“太極”復(fù)合納米顆粒,除了可以實(shí)現(xiàn)UCL成像之外,還可用于CT和MR成像,這表明了“太極”復(fù)合納米顆粒作為多模式成像納米診療平臺(tái)具有廣闊的應(yīng)用前景。在治療方面,作者將制備的“太極”復(fù)合納米顆粒同時(shí)應(yīng)用于CDX和PDX(cell line-derived xenograft and patients-derived xenograft models)兩種鼠模型,結(jié)果一致表明負(fù)載HCPT/DOX的“太極”復(fù)合納米顆粒的腫瘤抑制率最高,而且腫瘤體積最小,切片呈現(xiàn)大部分癌細(xì)胞被殺死。
總結(jié)
本文作者團(tuán)隊(duì)首次合成整合了親水/疏水不同尺寸客體分子儲(chǔ)存、pH響應(yīng)藥物釋放以及UCL/CT/MR多模式成像等多種診療功能的“太極”狀復(fù)合納米顆粒。通過(guò)將不同親水性、不同尺寸的客體分子藥物分別儲(chǔ)存,它們的釋放互不干擾,在降低副作用的同時(shí),也為患者個(gè)性化藥物選擇提供了更好的方案。同一種載體負(fù)載不同的藥物,“太極”復(fù)合納米顆粒具有協(xié)同增效的效果,體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)皆證實(shí)負(fù)載兩種藥物的“太極”復(fù)合納米顆粒具有最高的抗癌活性。復(fù)合納米顆粒本身還支持UCL/CT/MR多模式成像,這意味著這種多功能納米診療平臺(tái)具有廣闊的應(yīng)用前景。
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