諾貝爾獎得主Francois Jacob曾經(jīng)說過:“每個細胞的夢想就是變成兩個細胞”??焖俚厣L與增殖是細菌細胞以及許多類型的真核細胞(如酵母細胞、癌癥細胞)的核心特征之一。假設營養(yǎng)物質(zhì)完全不受限制,一個大腸桿菌細胞只需要數(shù)天就可以長至整個地球的質(zhì)量。癌癥細胞本質(zhì)上為真核細胞通過突變打破正常的生長調(diào)控機制進而獲得類似于細菌細胞無限增殖的能力。臨床上無論是采用抗生素治療細菌感染還是采用化療治療癌癥本質(zhì)上主要是干預細胞的生長調(diào)控過程。蛋白質(zhì)占干重的絕大部份,其合成消耗細胞體內(nèi)的主要資源能量,因此在細胞生長占據(jù)中心地位。
5月21日,應主編Sannie Culbertson博士邀請,我院微生物定量與合成生物學實驗室戴雄風/朱曼璐團隊在國際生物化學與分子生物學頂級雜志Cell子刊Trends in Biochemical Sciences發(fā)表了題為“Coupling of Ribosome Synthesis and Translational Capacity With Cell Growth的研究型綜述論文,系統(tǒng)性地總結(jié)了細菌核糖體合成與蛋白質(zhì)翻譯與細胞的偶聯(lián)機制,在此基礎上考慮酵母細胞與癌癥細胞的特點,從一個更高更廣的角度展望了領域內(nèi)一些重要的科學問題。
該綜述首先總結(jié)了細菌核糖體合成與蛋白質(zhì)翻譯效率與生長的偶聯(lián)機制。在人體腸道中,在不同的時間、位置,其營養(yǎng)環(huán)境千差萬別。研究估計大腸桿菌在人體腸道中的平均分裂期可以從30-40分鐘一代(營養(yǎng)充足)到數(shù)天一代(營養(yǎng)饑餓)。因此,大腸桿菌在人體腸道中頻繁經(jīng)受feast- and-famine cycles(“盛筵”與“饑荒”的循環(huán))。對于模型細菌大腸桿菌來說,蛋白質(zhì)占總干重的60%以上,其合成消耗了總ATP能量預算的70%左右。 此外,蛋白質(zhì)翻譯過程與mRNA轉(zhuǎn)錄緊密相關,以確保有效的基因表達(Zhu et al (2019)Nat Microbiol)。 快速地指數(shù)增長需要快速地蛋白質(zhì)合成,因此需要高豐度的核糖體。在較快的生長范圍內(nèi)(分裂期小于1個小時),細菌主要通過調(diào)整核糖體的合成來控制蛋白質(zhì)合成效率,此時,核糖體的含量與細菌生長速率呈近乎完美的線性關系。當營養(yǎng)環(huán)境變差(生長速率下降),細菌需要合成更多的代謝類蛋白來吸取營養(yǎng),而此時用于細菌蛋白質(zhì)合成的核糖體含量則顯著降低(Scott et al(2010)Science; You et al(2013)Nature; Dai et al (2016) Nat Microbiol)。該現(xiàn)象反映了細菌適應營養(yǎng)條件變化進而對其蛋白質(zhì)組資源進行全局優(yōu)化配置,在分子水平上通過“超級中樞分子“——魔斑(p)ppGpp對核糖體與代謝類蛋白質(zhì)的基因表達調(diào)控實現(xiàn)(Potrykus & Cashel(2008) Annu Rev Microbiol; Zhu & Dai (2019a) Nucleic Acids Res)。
當營養(yǎng)條件極其貧瘠導致生長極其緩慢時,情況開始發(fā)生變化,細菌此時會采用一個新的策略控制蛋白質(zhì)翻譯效率。一方面,細菌會維持一個基本水平的核糖體“庫存”,并使得其中大部分核糖體處于非活性狀態(tài),這樣未來當營養(yǎng)環(huán)境恢復時,細菌可以激活這個核糖體庫存,以達到快速恢復生長的目的(Dai et al (2016)Nat Microbiol, Matteo et al (2017) Nat Commun)。另一方面,對于處于活性狀態(tài)下的一小部分核糖體,細菌使其維持一個較快的核糖體翻譯延伸速率,這樣可以在惡劣環(huán)境下及時合成逆境響應蛋白進行逆境防御,以確保細菌在不利環(huán)境中的存活Dai et al (2016) Nat Microbiol; Dai et al (2018) mBio; Zhu & Dai (2019b) Nucleic Acids Res)。
酵母細胞和癌癥細胞在生長調(diào)控方面與細菌細胞有許多共性,如代謝溢流現(xiàn)象(Overflow metabolism,癌癥生物學中的Warburg effect)(Molenaar et al (2009)Mol Syst Biol)。論文的最后部分簡明扼要地總結(jié)了酵母細胞和癌癥細胞中核糖體合成與細胞生長的重要聯(lián)系,涉及到TORC及AMPK等對核糖體合成的調(diào)控。近年來的研究表明,酵母細胞的核糖體合成同樣與生長速率緊密偶聯(lián)(Metzl-Raz, E et al (2017) eLife)。此外,核糖體合成的上調(diào)被認為是推進癌癥產(chǎn)生的重要因子(Pelletier J et al 2018 Nat Rev Cancer)。文章最后指出,考慮到細菌、酵母細胞以及癌癥細胞在這些頂層設計原理中的相似性,期待在未來的相關研究中,不同領域研究者能夠加強交叉合作,深入解析不同類型細胞生長調(diào)控機制的一般規(guī)律。
Cell Press出版的Trends系列綜述期刊是和Nature Reviews系列及Annual Review系列等齊名的國際頂級綜述系列期刊。Trends in Biochemical Sciences出版于1976年,是Cell Press最早出版的雜志之一,也是第一本Trends綜述期刊。旨在發(fā)表生物化學與分子生物學相關前沿領域的系統(tǒng)性綜述,并提出相關新穎獨到的見解,為許多重要科學問題指明方向。該工作是在該課題組發(fā)表在國際一流雜志Nature Microbiology, Nucleic Acids Res,mBio相關成果基礎上的系統(tǒng)性歸納與拓寬延伸。
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