細菌是大自然設(shè)計的一個精密運轉(zhuǎn)的微型生物系統(tǒng)。如果把細菌比作一個“公司”，隨著經(jīng)濟大環(huán)境的變化，公司需要對其內(nèi)部各部門的資源進行合理配置。類似的，細菌在自然界面臨的環(huán)境千變?nèi)f化，許多逆境環(huán)境會顯著抑制細菌的生長速率。為了保證種群在逆境狀態(tài)下的存活，細菌需要隨時響應(yīng)環(huán)境來調(diào)節(jié)自身全局的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。比如在營養(yǎng)限制狀態(tài)下，細菌需要合成更多的代謝類蛋白來吸取營養(yǎng)，而此時用于細菌蛋白質(zhì)合成的核糖體含量則顯著降低。盡管傳統(tǒng)的分子生物學(xué)與生化研究（如轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)）對細菌的逆境響應(yīng)做了許多詳盡的研究，一個根本性的問題尚無很好的解答：細菌這臺精密的生物機器采用何種分子機制進行基因表達的全局控制？是否存在簡單的分子策略來幫助細菌實現(xiàn)全局的資源優(yōu)化配置？
大約在50年前，研究者使用薄層層析分析大腸桿菌在氨基酸饑餓條件下的代謝物時，意外發(fā)現(xiàn)薄層層析中多出了一個明顯的斑點，研究者當(dāng)時稱其為“Magic SpoT”（魔斑），也就是后來的鳥苷四／五磷酸(p)ppGpp。半個世紀(jì)的研究表明：(p)ppGpp，正如其綽號“魔斑”一樣，是微生物體內(nèi)最為魔幻的代謝分子。研究者發(fā)現(xiàn)在不利環(huán)境下，(p)ppGpp可以抑制生命中心法則的幾乎所有步驟（從DNA復(fù)制到RNA轉(zhuǎn)錄到蛋白質(zhì)翻譯，甚至包括脂肪酸合成）。更令人匪夷所思的是，這種小分子可以調(diào)節(jié)微生物眾多生死攸關(guān)的生理步驟，包括：抗生素耐藥、逆境存活、致病性與毒性、生物膜合成、游動性、芽孢形成以及競爭性。研究者戲稱(p)ppGpp這種十八般武藝特性為“魔幻舞者”（Magic dancer）。
半個世紀(jì)的研究遠遠沒有揭開(p)ppGpp的魔幻面紗，現(xiàn)有的(p)ppGpp研究主要集中在逆境與營養(yǎng)饑餓狀態(tài)下。然而(p)ppGpp與決定細菌種群繁殖的關(guān)鍵周期——指數(shù)生長的關(guān)系依舊模糊不清。原因主要由于現(xiàn)有的研究很大程度上依賴于ppGpp0細菌（spoT relA雙缺陷菌）。這種缺陷菌只能在完全培養(yǎng)基中生長，并且很容易產(chǎn)生突變（遺傳不穩(wěn)定性很高），極大地限制了相關(guān)研究。
在該項研究中，朱曼璐與戴雄風(fēng)博士獨辟蹊徑，采用合成生物學(xué)手段，將果蠅（Drosophila）中的(p)ppGpp水解酶（Mesh1）應(yīng)用到大腸桿菌中，與RelA合成酶一起建立了一對可以任意調(diào)控細菌胞內(nèi)(p)ppGpp含量的遺傳體系，便于系統(tǒng)地在任何培養(yǎng)條件下研究(p)ppGpp與大腸桿菌生長以及基因表達的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)：(p)ppGpp可以對決定大腸桿菌生長的兩大“核心部門”——核糖體蛋白與代謝類蛋白在蛋白質(zhì)組的資源分配進行全局調(diào)控, 進而控制細菌生長（下圖）。保持一個最優(yōu)的 (p)ppGpp濃度可以保證細菌蛋白質(zhì)組的優(yōu)化配置，進而使得細菌處于最優(yōu)的生長狀態(tài)；相反(p)ppGpp含量過高或者過低都會導(dǎo)致蛋白質(zhì)組資源分配的紊亂，進而抑制細菌生長。研究中進一步采用定量生物學(xué)手段，采用基于粗粒度數(shù)學(xué)模型的“蛋白質(zhì)組資源分區(qū)”模型將(p)ppGpp與細菌生長以及基因表達通過簡單的數(shù)學(xué)方程整合到了一起。
示意圖：(p)ppGpp通過對大腸桿菌蛋白質(zhì)資源的全局配置調(diào)控細菌生長
該研究首次系統(tǒng)地揭示了(p)ppGpp對細菌指數(shù)生長與基因表達的全局調(diào)控功能。(p)ppGpp作為細菌體內(nèi)的“頂層管家”，牽一發(fā)而動全身，負責(zé)對維持細菌生長的兩大核心部門“核糖體部”與“代謝類蛋白部”進行合理的“預(yù)算”配置，進而從全局上決定細菌的生長狀態(tài)。
此外，微生物合成與定量生物學(xué)實驗室近期對滲透壓脅迫對細菌生長、蛋白質(zhì)翻譯、抗生素耐藥性與細胞大小的影響進行了系統(tǒng)性的研究，2018年分別在美國微生物學(xué)會（ASM）旗艦雜志《mBio》以及其姊妹期刊《mSphere》發(fā)表了數(shù)篇研究論文。
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https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz211/5420536
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