Nano Letters封面 | 王世強(qiáng)組發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞橫管膜的形態(tài)發(fā)生原理
2020年9月9日，著名的納米科學(xué)期刊《Nano Letters》以封面故事發(fā)表了王世強(qiáng)教授實(shí)驗(yàn)室與斯坦福大學(xué)崔便曉教授實(shí)驗(yàn)室合作的論文“Nanobar array assay revealed complementary roles of BIN1 splice isoforms in cardiac T-tubule morphogenesis”，報(bào)道了他們的新發(fā)現(xiàn)：含有和不含磷酸肌醇結(jié)合域的兩種BIN1剪切體通過(guò)功能互補(bǔ)的結(jié)構(gòu)互作形成心肌細(xì)胞整齊排列的橫管膜結(jié)構(gòu)。
心肌細(xì)胞的橫管膜與肌質(zhì)網(wǎng)膜平行排列，二者之間的鈣信號(hào)耦聯(lián)決定著心臟的泵血能力。橫管膜形態(tài)異常與多數(shù)心臟疾病密切相關(guān)。然而橫管膜形態(tài)發(fā)生與定位的分子機(jī)制一直未能闡明。
BIN1是一類(lèi)具有香蕉形曲率的蛋白質(zhì)分子。王世強(qiáng)教授的博士生韓晶、李琳琳、郭前進(jìn)、梁景輝等同學(xué)在心肌細(xì)胞首次鑒定出帶有磷酸肌醇結(jié)合域的BIN1剪切體pBIN1，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)產(chǎn)物會(huì)誘導(dǎo)新生鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量雜亂無(wú)章的管狀膜結(jié)構(gòu)。相反，缺少磷酸肌醇結(jié)合域的剪切體uBIN1表達(dá)于心肌細(xì)胞Z盤(pán)結(jié)構(gòu)，但不能形成管狀結(jié)構(gòu)。
為了弄清不同BIN1剪切體的分子性質(zhì)，王世強(qiáng)教授實(shí)驗(yàn)室與斯坦福大學(xué)崔便曉教授實(shí)驗(yàn)室合作，在硅芯片上設(shè)計(jì)了具有不同曲率的條狀納米結(jié)構(gòu)，并在其上培養(yǎng)表達(dá)不同BIN1剪切體的細(xì)胞。結(jié)果表明，pBIN1富集于高曲率的納米條兩端，而uBIN1彌散于細(xì)胞質(zhì)。驚奇的是當(dāng)兩類(lèi)剪切體共表達(dá)時(shí)，uBIN1被pBIN1募集到納米條高曲率的兩端，而uBIN也能將pBIN1形成的管狀膜結(jié)構(gòu)鉚定到心肌細(xì)胞的Z盤(pán)。
作者們由此提出了橫管膜形態(tài)發(fā)生和定位的comboBIN1理論：pBIN1通過(guò)與磷酸肌醇的結(jié)合組織細(xì)胞膜泡形成橫管膜，并通過(guò)與uBIN的嵌合由uBIN1的SH3結(jié)構(gòu)域鉚定于Z盤(pán)，形成與肌質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)耦聯(lián)。
根據(jù)這一理論，pBIN1與uBIN1的剪切失衡將導(dǎo)致橫管結(jié)構(gòu)和功能異常，這一點(diǎn)在心肌梗塞模型中得到驗(yàn)證。相反，在心肌特異性過(guò)表達(dá)uBIN1的大鼠中，心肌梗塞對(duì)橫管的影響較小，心臟收縮功能顯著改善。因此，上述發(fā)現(xiàn)不僅揭示了控制心臟收縮功能的重要分子機(jī)制，也為認(rèn)識(shí)和治療心臟疾病提供了新理論、新思路。
Nano Letters封面圖片展示了橫管形態(tài)發(fā)生和定位的嵌合BIN1（comboBIN1）模型。其中銀色結(jié)構(gòu)代表肌原纖維，黃色結(jié)構(gòu)代表肌小節(jié)間的Z盤(pán)，白色結(jié)構(gòu)代表能成管（但不能定位）的pBIN1，紅色結(jié)構(gòu)代表能定位于Z盤(pán)uBIN1。圖示功能互補(bǔ)的pBIN1與uBIN1相互作用，形成了沿Z盤(pán)定位的橫管膜系統(tǒng)。該封面圖片由最早啟動(dòng)該課題的論文作者、2004級(jí)研究生吳昊迪博士繪制。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.0c01957
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