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2020年8月24日，北京大學(xué)生科院蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科韓為東團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際著名雜志《Cell Research》上以Research Article的形式在線發(fā)表了腫瘤免疫領(lǐng)域的最新成果“Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy”。

天然免疫對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視至關(guān)重要，如自然殺傷細(xì)胞（NK）可以不依賴抗體和補(bǔ)體直接殺傷腫瘤細(xì)胞，巨噬細(xì)胞（Mφ）和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞并將腫瘤抗原遞呈給并激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8⁺ T細(xì)胞），后者特異性識(shí)別、殺滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞則進(jìn)化出了一系列逃逸機(jī)制，以躲避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。其中以上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)最為著名，如腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1和/或CTLA-4抑制T細(xì)胞的活化。PD-1和CTLA-4抗體的臨床應(yīng)用是當(dāng)今最令人激動(dòng)的突破和國(guó)際公認(rèn)最有前景的癌癥治愈手段，獲得了2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑只對(duì)大約20%的腫瘤患者有效，如何提高腫瘤患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)性是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。近期一系列的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中（旁）Mφ和DC內(nèi)感受胞質(zhì)DNA的cGAS-STING通路可以被腫瘤細(xì)胞來(lái)源的DNA激活，促進(jìn)這些抗原遞呈細(xì)胞的成熟，進(jìn)而將腫瘤特異性抗原遞呈給T細(xì)胞，對(duì)于復(fù)蘇機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)起到至關(guān)重要的作用。目前全球許多科研機(jī)構(gòu)和制藥公司紛紛投入巨資，尋找cGAS-STING通路的激動(dòng)劑。然而目前已知的這些激動(dòng)劑都制備復(fù)雜，成本高昂，而且無(wú)法有效進(jìn)入細(xì)胞，因此治療效果不理想。

蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室是世界上同期發(fā)現(xiàn)STING分子與功能的實(shí)驗(yàn)室之一（命名為ERIS，武漢大學(xué)舒紅兵實(shí)驗(yàn)室命名其為MITA），近年來(lái)在該領(lǐng)域取得了一系列成果。2018年，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室發(fā)表在《Immunity》的工作發(fā)現(xiàn)錳離子（Mn²⁺）在激活cGAS-STING通路中的重要作用：病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致線粒體、高爾基體等貯錳細(xì)胞器中的Mn²⁺釋放到胞質(zhì)及胞外。胞質(zhì)中顯著升高的Mn²⁺濃度（約60倍）對(duì)cGAS-STING通路具有雙重激活的作用：Mn²⁺能夠上萬(wàn)倍地提升cGAS對(duì)于DNA的檢測(cè)靈敏度并促進(jìn)其合成第二信使cGAMP；Mn²⁺上百倍地增強(qiáng)STING與cGAMP的結(jié)合能力。這樣，釋放到胞質(zhì)的Mn²⁺使得細(xì)胞的cGAS-STING通路處于超活化的狀態(tài)，極大地提升其對(duì)胞質(zhì)DNA的響應(yīng)能力，甚至使其在原本不具激活能力的DNA水平下也能夠被激活。而當(dāng)小鼠缺乏錳元素時(shí)，其抵抗DNA病毒的能力受到顯著抑制。2020年8月18日，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室與蘇曉東實(shí)驗(yàn)室合作發(fā)表在《Cell Reports》的工作進(jìn)一步闡釋了Mn²⁺激活cGAS的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Mn²⁺還可以直接激活cGAS（完全不依賴dsDNA），而且Mn²⁺催化與Mg²⁺+dsDNA催化cGAS合成cGAMP的過(guò)程顯著不同。Mn²⁺-cGAS結(jié)合導(dǎo)致cGAS構(gòu)象發(fā)生類(lèi)似于DNA-cGAS結(jié)合的變化，但催化中心的結(jié)構(gòu)明顯不同，導(dǎo)致cGAMP在cGAS酶催化中心的合成過(guò)程也發(fā)生很大變化。這個(gè)研究進(jìn)一步證明Mn²⁺是DNA以外的第二個(gè)cGAS激活劑。然而，錳元素/錳離子（Mn²⁺）在抗腫瘤免疫中的作用尚不清楚。

在本研究中，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室首先發(fā)現(xiàn)缺錳小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)顯著加快、腫瘤肺轉(zhuǎn)移顯著增多，說(shuō)明在生理?xiàng)l件下，作為必需微量元素的錳在腫瘤免疫中也發(fā)揮必不可少的作用。外源添加Mn²⁺則可有效激活人或小鼠細(xì)胞的cGAS-STING通路，顯著促進(jìn)宿主抗原遞呈細(xì)胞如DC和Mφ對(duì)于腫瘤抗原的遞呈能力，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞在腫瘤組織內(nèi)的浸潤(rùn)，并增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。另外，Mn²⁺可以促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的存活與增殖。另一方面，Mn²⁺也能顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，促進(jìn)宿主的腫瘤免疫監(jiān)視作用。Mn²⁺的瘤內(nèi)注射不僅使絕大多數(shù)荷瘤小鼠被注射的腫瘤完全消除，而且可強(qiáng)烈抑制對(duì)側(cè)身體腫瘤（沒(méi)被注射）的生長(zhǎng)。這些結(jié)果都表明Mn²⁺是一個(gè)優(yōu)良的腫瘤免疫激活劑，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和免疫清除。鑒于此，他們嘗試將Mn²⁺和PD-1抗體聯(lián)合使用（“錳免療法”），發(fā)現(xiàn)“錳免療法”在多種腫瘤模型中都可以顯著增強(qiáng)PD-1抗體的腫瘤治療效果，而且可顯著減少PD-1抗體的使用量。如果把腫瘤的免疫治療看成是一輛行駛的汽車(chē)，那么PD-1抗體的使用相當(dāng)于解除了汽車(chē)的剎車(chē)（松剎車(chē)），而cGAS-STING激活劑（如Mn²⁺）的使用則像是給發(fā)動(dòng)機(jī)加油（踩油門(mén)）。只有二者同時(shí)使用，才能使腫瘤免疫治療這輛汽車(chē)全速行駛。上述結(jié)果暗示Mn²⁺可能有著巨大的臨床轉(zhuǎn)化前景。

韓為東團(tuán)隊(duì)已完成的“錳免療法”I期臨床結(jié)果顯示，針對(duì)多種復(fù)發(fā)難治或進(jìn)展期上皮源腫瘤，Mn²⁺聯(lián)合PD-1抑制劑方案獲得了令人印象深刻的顯著療效（客觀緩解率達(dá)45.5%，疾病控制率達(dá)90.9%）。值得注意的是，5例PD-1抑制劑耐藥患者經(jīng)“錳免療法”治療后均獲得了較好的疾病控制，其中3例達(dá)到部分緩解，提示了Mn²⁺對(duì)免疫治療耐藥的調(diào)控作用。以鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)難治性卵巢癌為例，8例入組患者中6例獲得部分緩解，并且6例伴有冰凍盆腔的患者均出現(xiàn)松解。此外，該方案還顯示出了良好的臨床安全性，在中位11.8個(gè)月隨訪中未觀察到明顯神經(jīng)蓄積毒性，而促炎因子釋放等導(dǎo)致的免疫治療相關(guān)毒性經(jīng)特異性抗體治療可以有效控制、緩解。I期臨床試驗(yàn)初步證實(shí)了“錳免療法”在復(fù)發(fā)難治及進(jìn)展期腫瘤中的臨床安全性和有效性，目前該方案在單病種中II期臨床正在有序推進(jìn)。臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步表明：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）的“松剎車(chē)”作用是比較有限的，若是同時(shí)通過(guò)“踩油門(mén)”，促進(jìn)天然免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視（識(shí)別及抗原遞呈），或者將冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤，則可顯著提升腫瘤患者對(duì)于治療的響應(yīng)率。

綜上，本研究證明了錳元素/錳離子（Mn²⁺）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，為腫瘤免疫治療開(kāi)創(chuàng)了新的思路和治療方案（錳免療法），并顯示出巨大的臨床應(yīng)用前景。由于錳的儲(chǔ)備量巨大，二價(jià)錳溶液的制備簡(jiǎn)單、成本低廉，它的運(yùn)輸、儲(chǔ)存非常方便，這些優(yōu)點(diǎn)使得“錳免療法”容易得到應(yīng)用并可顯著降低腫瘤醫(yī)治成本，造福于患者和國(guó)家。

北京大學(xué)生科院PTN項(xiàng)目已畢業(yè)的呂夢(mèng)澤博士、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科陳美霞主治醫(yī)生為論文的共同第一作者；生科院/北大--清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的蔣爭(zhēng)凡教授及解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科的韓為東教授，梅倩副研究員為共同通訊作者。本研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京大學(xué)“細(xì)胞增殖與分化”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及“北大--清華生命科學(xué)聯(lián)合中心”的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-020-00395-4

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