張宏權教授團隊發(fā)現(xiàn)致死性腸梗阻發(fā)生的新機制
慢性腸梗阻（CIPO）和巨膀胱微結腸腸道蠕動遲緩綜合征（MMIHS）均為平滑肌運動障礙性疾病。1/3的先天性CIPO是平滑肌異常所導致，MMIHS也以功能性腸阻塞為主要特征的平滑肌功能紊亂。然而，對其發(fā)生的機理仍不完全了解。近日，基礎醫(yī)學院張宏權教授團隊在生物醫(yī)學1區(qū)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，報道了整合素相互作用蛋白Kindlin-2對于維持平滑肌的正常結構和功能至關重要。Kindlin-2在平滑肌組織中特異性缺失能夠下調平滑肌肌絲組分蛋白Myh11, α-SMA, and CNN以及鈣通道蛋白S100A14 和STIM1，同時誘導平滑肌細胞的凋亡。成年平滑肌Kindlin-2缺失小鼠可作為一種有效的假性腸梗阻動物模型，可用于腸梗阻發(fā)病機制、藥物治療和預后判斷的研究。
該研究利用基因敲除技術建立了兩種Kindlin-2在平滑肌中特異性缺失的小鼠模型：胚胎期缺失Kindlin-2的cKO小鼠和成年后通過他莫昔芬誘導基因敲除的iKO小鼠。研究人員發(fā)現(xiàn)，在胚胎平滑肌中Kindlin-2的編碼基因fermt2的缺失導致細胞凋亡，下調血管平滑肌細胞(SMC) 中的關鍵分子，損害平滑肌的發(fā)育，最終導致胚胎在E14.5時死亡。在功能上，他莫昔芬誘導的成年平滑肌Kindlin-2特異性敲除小鼠表現(xiàn)為血壓下降、腸蠕動不足，并且小鼠最終死于腸梗阻。在結構上，Kindlin-2缺失也會導致平滑肌的骨架蛋白Myh11、α-SMA、CNN表達下調，肌絲截短，肌原纖維被破壞，以及小鼠體內平滑肌的收縮能力受損。在機制上，Kindlin-2的缺失通過下調鈣結合蛋白S100A14和STIM1的表達，減少了原代血管平滑肌細胞(PVSMC) 內Ca2+的內流。該研究采用Kindlin-2基因缺失制備了CIPO和MMIHS的動物模型，揭示了腸梗阻中平滑肌運動障礙的新機制，對于藥物治療和預后判斷有潛在的應用價值。
博士研究生和曉堃為本文的第一作者，導師張宏權教授和副導師戰(zhàn)軍副教授為共同通訊作者。該研究得到基礎醫(yī)學院孔煒教授、周菁研究員和付毅副教授及美國耶魯大學醫(yī)學院Wei Li教授的合作幫助。這項研究得到國家自然科學基金重點和面上項目、科技部重大基礎研究項目、北京市自然科學基金重點項目及北京大學重點基礎研究專項的支持。
鏈接：https://www.thno.org/v10p6182.htm
版權與免責聲明：本網(wǎng)頁的內容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com