近日,北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院張宏權(quán)教授團隊在核糖體DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機制和新治療靶點方面取得新進展。研究揭示出一種受EZH2調(diào)控的長鏈非編碼RNA - PHACTR2-AS1 (PAS1) 通過與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1形成RNA-蛋白復(fù)合體,抑制核糖體DNA的轉(zhuǎn)錄,增強核糖體DNA的穩(wěn)定性,從而抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。該工作于2020年4月20日在腫瘤領(lǐng)域權(quán)威雜志Cancer Research上以“The EZH2 - PHACTR2-AS1 - ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer”為題在線發(fā)表。
核糖體在真核細胞內(nèi)負責將信使RNA攜帶的遺傳信息翻譯成蛋白質(zhì)。核糖體的異常激活能夠加快蛋白質(zhì)的合成速率,促進腫瘤細胞的增殖。最新的研究表明核糖體的失調(diào)同樣促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),然而,EZH2能否調(diào)節(jié)核糖體的合成是完全未知的。我們的研究發(fā)現(xiàn),EZH2通過抑制lncRNA PAS1激活核糖體的合成,參與核糖體DNA穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。
核糖體DNA (rDNA) 的轉(zhuǎn)錄是核糖體合成的起始步驟。核糖體DNA的轉(zhuǎn)錄受到多種表觀遺傳學因素的調(diào)控。本項研究發(fā)現(xiàn)lncRNA PAS1在核仁內(nèi)與rDNA結(jié)合形成RNA-DNA復(fù)合體,然后通過與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1相互作用將其招募到rDNA的啟動區(qū),啟動rDNA的H3K9 甲基化修飾。H3K9 的甲基化修飾能夠阻止RNA Pol I 與rDNA 的結(jié)合,從而抑制核糖體的合成。由EZH2 介導(dǎo)的H3K27 三甲基化修飾沉默lncRNA PAS1后,細胞內(nèi)rDNA 的轉(zhuǎn)錄會被重新激活,核糖體的合成及基因組的不穩(wěn)定性增加,從而促進了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
為了揭示PAS1在乳腺癌治療中的潛在作用,我們合成了長效的PAS1-30nt-RNA(與SUV39H1直接互作的30 個核苷酸)。在原位已經(jīng)成瘤(原位注射乳腺腫瘤細胞2周后給藥)和肺轉(zhuǎn)移早期(尾靜脈注射腫瘤細胞后隨即給藥)的NOD/SCID小鼠模型中進行了PAS1-30nt-RNA的實驗性治療。結(jié)果顯示PAS1-30nt-RNA 能夠有效抑制小鼠體內(nèi)原位乳腺癌的生長和肺轉(zhuǎn)移。
工作模型顯示EZH2 - PAS1 - ribosome 調(diào)控軸在乳腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的作用及機制,并為乳腺腫瘤的治療提供了新的潛在靶點。
北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院在讀博士研究生褚文慧為本文的第一作者,導(dǎo)師張宏權(quán)教授和副導(dǎo)師于宇副教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點和面上項目、科技部重大基礎(chǔ)研究項目、北京市自然科學基金重點項目及北京大學重點基礎(chǔ)研究專項的支持。
論文鏈接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/04/18/0008-5472.CAN-19-3326
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