2020年2月25日,北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭樂民教授團隊在Gastroenterology(IF=19.2)在線發(fā)表了題為“TMAVA, a Metabolite of Intestinal Microbes, Is Increased in Plasma From Patients With Liver Steatosis, Inhibits γ-butyrobetaine Hydroxylase, and Exacerbates Fatty Liver in Mice”的研究論文,首次報道腸道菌群代謝產(chǎn)物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸(TMAVA)通過抑制丁基甜菜堿羥化酶(BBOX)加重肝臟脂肪變性,為非酒精性脂肪肝的干預(yù)提供新的靶點。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的肝病綜合征,包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。疾病可從單純性脂肪肝經(jīng)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發(fā)展為肝纖維化,甚至導(dǎo)致肝硬化、肝細胞癌或肝功能衰竭等終末期肝病。既往研究表明病毒性肝炎、NAFLD和酒精性肝?。ˋLD)是導(dǎo)致我國慢性肝損傷和終末期肝病的主要因素。近年來,由于肝炎疫苗接種計劃的普及和生活方式的改變,肝病的類型和導(dǎo)致終末期肝病的主要因素發(fā)生了巨大改變。從1999年到2018年,我國的病毒性肝炎發(fā)病率大幅下降,但NAFLD及其伴隨的代謝紊亂發(fā)病率卻迅速上升。目前還沒有批準針對NAFLD的治療方法,因此無論是針對NAFLD治療藥物的開發(fā),還針對新的診斷方法,制藥和生物技術(shù)公司正在大力投資NAFLD研究。在基礎(chǔ)和臨床研究中尋找可干預(yù)的靶點至關(guān)重要。
鄭樂民教授課題組通過非靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性代謝物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸(TMAVA)在肝臟脂肪變性患者中明顯升高,進一步研究發(fā)現(xiàn)TMAVA在腸道菌群的作用下由三甲基賴氨酸(TML)代謝產(chǎn)生。通過動物實驗發(fā)現(xiàn),給予小鼠TMAVA處理加重了HFD誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積,肝臟脂質(zhì)抽提發(fā)現(xiàn)TMAVA處理組含有更多的游離脂肪酸和神經(jīng)酰胺。機制上,研究者發(fā)現(xiàn)TMAVA與丁基甜菜堿(γ-BB)競爭性地結(jié)合丁基甜菜堿羥化酶(BBOX),隨后抑制內(nèi)源性肉堿(Car)的合成從而導(dǎo)致肉堿水平下降。肉堿水平下降抑制脂肪酸氧化。BBOX敲除小鼠也表現(xiàn)出血漿肉堿水平和線粒體脂肪酸氧化水平降低,肝臟脂質(zhì)沉積增多,證明TMAVA通過BBOX發(fā)揮作用,在給予TMAVA的基礎(chǔ)上,給小鼠外源性補充肉堿逆轉(zhuǎn)了TMAVA誘導(dǎo)的NAFLD。
因此該研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過代謝TML產(chǎn)生TMAVA,TMAVA參與調(diào)節(jié)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展,提出了新的潛在的檢測和干預(yù)靶點。同時,許多大規(guī)模的流行病學(xué)研究已經(jīng)注意到腸道菌群與代謝綜合征之間的關(guān)系。目前的研究表明,靶向腸道微生物產(chǎn)生TMAVA作為一種治療策略,無論是通過飲食干預(yù),利用益生菌或益生元改變腸道菌群,或是直接抑制參與TMAVA產(chǎn)生的微生物酶,都有可能減少NAFLD的發(fā)生。因此,本研究將TMAVA,腸道微生物群代謝和NAFLD的發(fā)生風(fēng)險關(guān)聯(lián)到一起,為NAFLD的預(yù)防與治療提供思路。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生趙明明和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院趙琳博士為該論文的共同第一作者,北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭樂民教授為通訊作者。該項研究得到國家自然科學(xué)基金重大培育計劃和北京大學(xué)基礎(chǔ)研究專項的支持。
文章鏈接:https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30244-4/fulltext
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