橋式-[5+2]反應(Bridged-[5+2] Reaction)-余志祥課題組近期成果
七元環(huán)廣泛存在于活性天然產物和藥物分子中（圖1），但其合成在有機合成領域一直都是非常具有挑戰(zhàn)性的課題。這主要是由以下幾個原因所致：當用傳統(tǒng)的分子內關環(huán)策略合成七元環(huán)（以及八元和九元環(huán)等中環(huán)體系）時，反應的活化熵和反應過渡態(tài)中存在的跨環(huán)張力對反應不利。因此，通過分子內關環(huán)策略對七元環(huán)進行合成時往往產率低下。烯烴關環(huán)復分解反應是一種較為有效地構建七元環(huán)的策略，但該反應對反應底物中進行成環(huán)的兩種烯烴的構象有較為嚴格的要求，從而也限制了該反應在合成七元環(huán)中的應用。金屬催化的環(huán)加成反應為七元環(huán)的合成提供了解決途徑，這些反應通過氧化加成、不飽和烴的插入、還原消除等步驟可以實現中環(huán)體系的構建，同時避免或減少了分子內關環(huán)策略中不利的熵效應和跨環(huán)張力作用。目前國際與國內有許多杰出的課題組在積極探索研究金屬催化的環(huán)加成反應來合成七元環(huán)，但成功的例子不多。
圖1.含有七元環(huán)骨架的天然產物
早在1995年，Wender課題組就已經報道了乙烯基環(huán)丙烷（VCP）與炔烴的分子內[5+2]反應來構建5,7-并環(huán)（圖2a）。隨后Wender課題組將該反應擴展到分子間的[5+2]反應，并發(fā)現烯烴、聯(lián)烯均可作為2π組分與乙烯基環(huán)丙烷發(fā)生[5+2]反應。Trost、Louie、Füstner以及Strand小組進一步發(fā)展了該方法學，通過使用其他的金屬催化劑（Ru、Ni、Fe以及Ir）構建了5,7-并環(huán)。2015年，張俊良課題組使用乙烯基吖丙啶作為五原子組分，與炔烴發(fā)生[5+2]反應合成了azepine骨架（圖2b）。唐維平教授則發(fā)現3-酰氧基-1,4-烯炔可以在銠催化下發(fā)生重排，這種底物作為一種新的5C組分與烯烴以及炔烴發(fā)生[5+2]環(huán)加成反應（圖2c）。
圖2.使用過渡金屬催化的[5+2]反應來構建七元環(huán)的方法學
2008年北京大學化學學院的余志祥課題組發(fā)展了一種基于順式-2-烯-乙烯基環(huán)丙烷（cis-2-ene-VCPs）的分子內[5+2]反應來構建七元碳環(huán)（J. Am. Chem. Soc.,2008, 130, 7178，圖2d）。但該方法有一定的局限性，反應的普適性不夠理想，僅有幾種底物報道。最近，該課題組的研究生柳成航將以往順式-2-烯-乙烯基環(huán)丙烷底物中作為二碳組分的烯烴換成聯(lián)烯，新的底物順式-2-聯(lián)烯-乙烯基環(huán)丙烷（cis-2-allene-VCPs）在銠催化劑的作用下發(fā)生了一種新型的合成七元橋環(huán)產物的[5+2]反應（圖3），而不是原來所期望的常規(guī)的[5+2]反應。余志祥課題組稱該反應為橋式-[5+2]反應（Bridged-[5+2] Reaction）。相關論文發(fā)表在近期的Angew. Chem. Int. Ed. 雜志上：“Rh(I)-Catalyzed Bridged [5+2] Cycloaddition of cis-Allene-vinylcyclopropanes to Synthesize Bicyclo[4.3.1]decane Skeleton”
Cheng-Hang Liu and Zhi-Xiang Yu,* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8667.
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圖 3. 橋式-[5+2]反應
研究發(fā)現橋式-[5+2]反應的底物普適性較好，對于聯(lián)烯的末端修飾兩個取代基的底物均能夠以很好的產率得到新型的橋式[5+2]反應的產物。而聯(lián)烯的末端若僅有一個或者沒有取代基，反應則難以發(fā)生。余志祥課題組認為在這種情況下銠催化劑會與外側位阻較小的雙鍵配位，從而使反應難以發(fā)生。這種“末端甲基效應（terminal methyl effect）”曾被Houk和Wender詳細研究，并在之前很多關于聯(lián)烯的研究中也被觀察到。除了NTs橋的底物之外，NNs、NBs、NMs橋的底物也均能發(fā)生這種新型的橋式[5+2]反應。在以上的這些反應中，均只分離得到橋式的[5+2]反應產物。但是當底物的乙烯基環(huán)丙烷（VCP）部分存在取代基時，除了橋式的[5+2]反應產物，常規(guī)的[5+2]反應產物也能分離得到。
? 為了研究該反應的機理以及探討得到新型橋式[5+2]反應產物的機制，余志祥課題組進行了DFT計算（圖4）。通過量子化學計算，他們發(fā)現如果進行常規(guī)的[5+2]反應，在插入的步驟，聯(lián)烯部分與乙烯基環(huán)丙烷部分存在較大的空間位阻（ΔG≠= 17.5 kcal/mol）。而改變聯(lián)烯的插入方向時，聯(lián)烯遠離乙烯基環(huán)丙烷部分，反應的空間位阻會變?。?/span>ΔG≠ = 14.3 kcal/mol），從而使反應朝向橋式[5+2]反應的方向進行。
圖 4.橋式- [5+2]和正常[5+2]反應的競爭（DFT計算結果）
總之，這種橋式-[5+2]反應是傳統(tǒng)[5+2]反應研究中的一個突破性進展，為合成含有七元環(huán)的橋環(huán)化合物提供了一個新思路。
最近，該工作被X-MOL化學平臺以行業(yè)資訊的形式進行了報道（ http://www.x-mol.com/news/9839）。
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