余志祥課題組利用他們發(fā)展的[3+2+1]反應(yīng)和[5+1]反應(yīng)兩次實(shí)現(xiàn)了藥物分子加蘭他敏（Galanthamine）的合成
時(shí)間：2021-04-06 16:30:02學(xué)院：化學(xué)與分子工程學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
加蘭他敏【(-)-Galanthamine】是從石蒜科植物Galanthus woronowii中分離得到的一種具有獨(dú)特四環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿。該生物堿具有顯著的生物學(xué)活性，對人體內(nèi)乙酰膽堿酯酶具有十分顯著的抑制作用，而且該抑制作用具有可逆性，可以調(diào)節(jié)乙酰膽堿受體的表達(dá)，從而達(dá)到改善記憶及認(rèn)知功能的目的，其在臨床上可以用來治療早老年性癡呆癥(阿爾茨海默氏癥)。由于加蘭他敏在自然界中的提取物種稀少、提取代價(jià)昂貴，而且在相關(guān)天然植物資源中的含量有限，從而吸引了全球許多化學(xué)家開始通過化學(xué)合成的方式來合成此類生物堿。
像加蘭他敏分子一樣，許多天然產(chǎn)物和藥物分子中具有不同大小的環(huán)系結(jié)構(gòu)，合成這些復(fù)雜分子常遇到的挑戰(zhàn)之一是如何高效構(gòu)建這些環(huán)系結(jié)構(gòu)。針對這一科學(xué)問題，化學(xué)院余志祥課題組的一個(gè)主要研究方向是發(fā)展新的合成不同分子環(huán)系結(jié)構(gòu)的成環(huán)反應(yīng)，并應(yīng)用和推廣這些成環(huán)反應(yīng)來解決天然產(chǎn)物和藥物分子的合成上的一些挑戰(zhàn)性課題。到目前為此，余志祥課題組發(fā)展了系列合成不同環(huán)系的新反應(yīng)，可以用于合成含有四元、五元、六元、七元和八元環(huán)的分子，從而為化學(xué)家合成天然產(chǎn)物和藥物分子提供了新的合成工具。余志祥課題組已將 [5+2+1]反應(yīng)應(yīng)用于asteriscanolide和hirsutene等多個(gè)天然產(chǎn)物的合成，充分體現(xiàn)了新反應(yīng)在有機(jī)合成上的應(yīng)用。
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余志祥課題組所發(fā)展的[3+2+1]反應(yīng)(乙烯基環(huán)丙烷作為三碳組分，烯烴或炔烴作為二碳組分，一氧化碳作為一碳組分)和[5+1]反應(yīng)(乙烯基環(huán)丙烷或聯(lián)烯基環(huán)丙烷作為五碳組分，一氧化碳作為一碳組分)可以被用來合成不同取代的六元碳環(huán)。其中[3+2+1]反應(yīng)可被用于具有橋頭四級碳的5/6和6/6并環(huán)體系的構(gòu)建，而[5+1]反應(yīng)可被用于合成環(huán)己烯酮。為了體現(xiàn)這兩個(gè)反應(yīng)在天然產(chǎn)物和藥物分子合成上的應(yīng)用前景，余志祥課題組分別利用它們作為關(guān)鍵反應(yīng)，兩次實(shí)現(xiàn)了對加蘭他敏分子的形式合成。
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2015年，余志祥課題組利用Rh催化的[3+2+1]反應(yīng)來構(gòu)筑加蘭他敏分子中的ABC三環(huán)骨架，并引入橋頭四級碳原子（來自于乙烯基環(huán)丙烷的乙烯基部分）。該合成是從鄰甲氧基苯酚和烯丙醇出發(fā)，通過Mitsunobu反應(yīng)/Claisen重排/[3+2+1]反應(yīng)得到了ABC三環(huán)骨架，隨后通過Pictet-Spengler環(huán)化完成了加蘭他敏分子形式上的全合成（J. Org. Chem., 2015, 80, 1952）。?
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最近，余志祥課題組發(fā)展了Rh催化的聯(lián)烯基環(huán)丙烷和一氧化碳的[5+1]反應(yīng)，并將其作為關(guān)鍵反應(yīng)來完成加蘭他敏的不對稱合成。從簡單原料出發(fā)，經(jīng)五步轉(zhuǎn)化得到聯(lián)烯基環(huán)丙烷。通過Rh催化的[5+1]反應(yīng)得到加蘭他敏的C環(huán)。隨后通過CBS還原，引入手心中心。最后通過Mitsunobu反應(yīng)/AIBN引發(fā)的自由基關(guān)環(huán)，得到ABC環(huán)系，從而在形式上完成了加蘭他敏的不對稱合成（Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 5945）。
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以上工作進(jìn)展被X-MOL化學(xué)平臺以行業(yè)資訊的形式進(jìn)行了報(bào)道（http://www.x-mol.com/news/2698）。可以預(yù)見，全世界將有更多的科學(xué)家利用余志祥課題組所發(fā)展的各種成環(huán)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)他們的目標(biāo)導(dǎo)向和功能導(dǎo)向的復(fù)雜分子的合成。
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