雷曉光課題組在天然產(chǎn)物化學(xué)生物學(xué)研究方面取得新進(jìn)展
時(shí)間：2021-04-06 16:44:03學(xué)院：化學(xué)與分子工程學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
天然產(chǎn)物及其衍生物一直以來是創(chuàng)新藥物的主要源泉，也是生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具分子。目前超過50%的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn)物。因此針對(duì)具有重要生物功能的天然產(chǎn)物的合成及生物作用機(jī)制研究具有重要的意義。
???? (+)-Ainsliadimer A是從我國(guó)傳統(tǒng)中草藥大頭兔耳風(fēng)中分離出來的一個(gè)具有非常復(fù)雜且獨(dú)特新穎結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯二聚體。同時(shí)，它還具有重要的抗炎和抗腫瘤活性，但是其生物作用靶點(diǎn)和分子作用機(jī)制并不清楚。我院化學(xué)生物學(xué)系雷曉光課題組一直致力于活性天然產(chǎn)物的全合成以及后繼化學(xué)生物學(xué)研究。他們成功地完成了Ainsliadimer A 和相關(guān)類型天然產(chǎn)物的首次不對(duì)稱全合成（Org. Lett.2010, 12, 4284-4287；J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414-12417）。在此工作的基礎(chǔ)上，該課題組進(jìn)一步開展了對(duì)于復(fù)雜天然產(chǎn)物Ainsliadimer A的探針化與化學(xué)生物學(xué)研究。首先通過生物活性篩選，發(fā)現(xiàn)該天然產(chǎn)物具有高效、特異性地抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的活性。隨后，通過化學(xué)合成高效制備了天然產(chǎn)物分子探針并利用化學(xué)遺傳學(xué)手段首次揭示出該天然產(chǎn)物的生物作用靶點(diǎn)為IKK蛋白，并且通過生化和質(zhì)譜手段，確定了天然產(chǎn)物與其靶蛋白的結(jié)合位點(diǎn)是46位半胱氨酸。進(jìn)而結(jié)合深入地生物學(xué)研究詳細(xì)闡明了Ainsliadimer A抑制炎癥反應(yīng)NF-kB通路和促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用是通過一個(gè)對(duì)IKK蛋白全新的變構(gòu)抑制機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。最后證明在小鼠的急性炎癥模型以及腫瘤模型中Ainsliadimer A都表現(xiàn)出了較好的治療效果。相關(guān)成果已于2015年3月28日在線發(fā)表于《自然-通訊》雜志上（Nature Commun. 2015, 6, 6522）。近期，美國(guó)Chemical&Engineering News對(duì)該成果做了相關(guān)新聞報(bào)道。http://cen.acs.org/articles/93/i15/Chemists-Explore-Ways-Manipulate-Immune.html
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此項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21472010，91313303，20122209，21072150），國(guó)家科技部和北京市政府的資助。
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