配體云：天然無序蛋白質(zhì)與小分子的相互作用
時間：2021-04-06 16:54:03學院：化學與分子工程學院學校：北京大學
??? 天然無序蛋白質(zhì)（Intrinsically Disordered Proteins）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類特殊的蛋白質(zhì)，它們在天然條件下沒有確定的三維結(jié)構(gòu)，卻具有正常的生物學功能，廣泛參與信號傳遞、DNA 轉(zhuǎn)錄和細胞分裂等重要過程。天然無序蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)不但是對傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)“序列-結(jié)構(gòu)-功能”范式的挑戰(zhàn)與補充，而且可以對很多疾病的治療提供新的思路。
??????? 北京大學化學與分子工程學院/前沿交叉學院定量生物學中心劉志榮副教授課題組利用分子模擬的方法在天然無序蛋白質(zhì)體系上作出了一系列的工作：揭示了天然無序蛋白質(zhì)動力學優(yōu)勢的微觀原因【J. Mol. Biol. 393, 1143 (2009)，被Faculty of 1000 Biology所highlight】；提出了“動力學緩沖效應(yīng)”的概念【Proteins 78, 3251 (2010); PLoS ONE 5, 15375 (2010)】；揭示天然無序蛋白質(zhì)具有更好的焓－熵補償效應(yīng)【Int. J. Mol. Sci. 12, 1410 (2011); Chem. Eur. J. 19, 4462 (2013)】；揭示了幾種天然無序蛋白質(zhì)預(yù)測算法之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)【Biophys. J. 104, 488 (2013)】。最近，他們與同單位的來魯華教授課題組合作在研究中揭示了天然無序蛋白質(zhì)與配體小分子全新的“云”作用模式。
??????? 天然無序蛋白質(zhì)是具有重大發(fā)展?jié)摿Φ乃幬锇袠?。由于天然無序蛋白質(zhì)缺乏單一結(jié)構(gòu)，在實驗上很難對其特征進行精確表征。為了研究天然無序蛋白質(zhì)與配體小分子的作用模式，該團隊利用計算機分子模擬的方法研究了原癌蛋白c-Myc與其抑制劑配體小分子的相互作用。結(jié)果顯示，原癌蛋白c-Myc在結(jié)合配體后仍然保持無序狀態(tài)。與傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)－配體結(jié)合所形成穩(wěn)定的口袋結(jié)構(gòu)不同，配體小分子以一定的概率結(jié)合在原癌蛋白c-Myc上的多個離散位點。為了刻畫這種全新的結(jié)合性質(zhì)，該研究團隊提出了“配體云”的概念，認為天然無序蛋白質(zhì)與配體的作用是以“配體云環(huán)繞著蛋白質(zhì)云”（見下圖）的方式進行的。配體云的概念彰顯了天然無序蛋白質(zhì)在結(jié)合過程中的特殊的選擇性與特異性。
配體小分子象“云”一樣（圖中紫色點泡狀結(jié)構(gòu)）以一定的概率結(jié)合在原癌蛋白c-Myc序列上的多個離散部位，從而抑制c-Myc的致癌功能。
???????? 該研究成果近期以封面文章的形式發(fā)表在《公共科學圖書館·計算生物學》上：Fan Jin, Chen Yu, Luhuai Lai*, and Zhirong Liu* (2013) Ligand clouds around protein clouds: a scenario of ligand binding with intrinsically disordered proteins. PLoS Computational Biology 9 (10): e1003249/1-11. 論文第一作者為前沿交叉學院定量生物學中心直博生金凡（2013屆畢業(yè)生，導師劉志榮），第二作者為化學學院直博生余辰（導師來魯華）。
???????? 這些工作受到國家自然科學基金委員會、科技部和北京大學的資助。
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