董甦偉團隊在糖肽自組裝研究中取得進展
近日，我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、化學(xué)生物學(xué)系董甦偉課題組在學(xué)術(shù)期刊《Journal of the American Chemical Society》發(fā)表了題為“Glycopeptide Self-Assembly Modulated by Glycan Stereochemistry through Glycan–Aromatic Interactions”（糖的立體化學(xué)通過影響糖與芳香體系相互作用調(diào)控糖肽自組裝）的研究工作。
自組裝是通過單體之間非共價相互作用使其有序排列的一個過程，在生命體中具有十分重要的作用，例如對微管蛋白的聚集等。相比于蛋白自組裝，多肽由于結(jié)構(gòu)精簡、易于合成修飾、生物兼容性良好等而得到更為廣泛的關(guān)注。一些含糖基化修飾的多肽具有優(yōu)良的自組裝特性，然而糖在自組裝過程中所起的作用尚未能研究透徹。一般認為糖可以作為兩親性多肽的親水基團，或者通過結(jié)構(gòu)中所含羥基形成氫鍵促進單體間相互作用。基于這種觀點，目前絕大多數(shù)研究未能探究糖的立體化學(xué)對自組裝體系所產(chǎn)生的影響，也難以解釋糖與其他親水性修飾（例如磷酸化）的區(qū)別。
董甦偉團隊首先構(gòu)建了一個富含酪氨酸的五肽序列，通過測試不同位點糖基化修飾多肽的自組裝特性，發(fā)現(xiàn)二聚體[Tyr-Tyr-Cys-Tyr-Tyr]2的四位酪氨酸殘基經(jīng)β-半乳糖修飾后能夠自組裝并形成水凝膠。進一步考察包括α-半乳糖在內(nèi)的其他十七種不同糖型修飾多肽序列，發(fā)現(xiàn)含有直立羥基的糖型所形成的α糖苷異構(gòu)體在相同測試條件下無法形成凝膠，表明糖的立體構(gòu)型能夠?qū)μ请牡淖越M裝產(chǎn)生影響。隨后作者對相應(yīng)的機制進行了探究，通過分析β-半乳糖修飾多肽的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)自組裝單體上的糖基與相鄰單體的酪氨酸殘基之間能夠形成CH-π鍵，從而穩(wěn)定組裝得到的超分子體系。值得注意的是，盡管該序列中含有大比例的芳香氨基酸殘基，在所得到的晶體結(jié)構(gòu)中卻未觀測到自組裝體系中常見的π-π相互作用。這一機制的發(fā)現(xiàn)也提示了糖的立體構(gòu)型可能產(chǎn)生的影響：由于直立羥基的存在會干擾糖與芳香氨基酸之間的CH-π相互作用，使得相應(yīng)的α糖苷難以形成穩(wěn)定的自組裝體，從而無法誘導(dǎo)凝膠產(chǎn)生。根據(jù)這一可能的自組裝機理，作者設(shè)計出由非天然D-氨基酸和天然D-葡萄糖組成的具有高度酶抗性的水凝膠，展現(xiàn)了該自組裝體系在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價值。
該研究獲得科技部重點研發(fā)計劃、重大新藥創(chuàng)制專項，國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等項目資助。藥學(xué)院2016級直博生賀長棟為該論文的第一作者，董甦偉研究員為該文通訊作者。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06360
作者簡介：
董甦偉，博士，北京大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系主任、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室課題組長。入選北京市第八批“優(yōu)秀青年人才”。長期致力于蛋白質(zhì)化學(xué)合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白藥物的合成及改造，以第一作者或通訊作者身份在Science、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等學(xué)術(shù)刊物發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文；作為負責(zé)人獲國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項目（2018）、北京市自然科學(xué)基金杰出青年基金項目（2018）等資助。先后獲得2016中國國際多肽大會“青年多肽科學(xué)家獎”、2018“中國藥學(xué)會-施維雅”青年藥物化學(xué)獎等獎勵。
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