汪貽廣團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建程序化響應(yīng)腫瘤分子信號(hào)的新型智能納米遞釋技術(shù)
2020年7月30日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《先進(jìn)功能材料》（Advanced Functional Materials）在線發(fā)表了我院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥劑學(xué)系汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)在抗腫瘤藥物遞送領(lǐng)域的最新研究成果“pH/Cathepsin B Hierarchical Responsive Nanoconjugates for Enhanced Tumor Penetration and Chemo-Immunotherapy”。
理想的抗腫瘤納米藥物應(yīng)當(dāng)可以精準(zhǔn)地將活性藥物遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)，從而有效發(fā)揮抗腫瘤活性。但是，藥物遞送過(guò)程中的諸多生理性及病理性屏障嚴(yán)重影響了藥物的遞送效率，極大地限制了藥物治療效能的發(fā)揮。腫瘤微環(huán)境中較高的組織間隙壓、較低的血管通透性、致密的基質(zhì)及基質(zhì)細(xì)胞是納米藥物進(jìn)入腫瘤深部的屏障，嚴(yán)重降低了納米藥物對(duì)腫瘤深部的有效滲透和分布。此外，納米藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后通常會(huì)通過(guò)內(nèi)吞-溶酶體途徑最終濃集于溶酶體。如何促使納米藥物的腫瘤深部遞送進(jìn)而實(shí)現(xiàn)活性藥物的高效胞內(nèi)釋放并發(fā)揮其治療效能也是抗腫瘤納米藥物精準(zhǔn)胞內(nèi)遞送亟需解決的重要科學(xué)問(wèn)題。
基于以上科學(xué)問(wèn)題，汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的pH/組織蛋白酶B程序響應(yīng)的智能納米藥物偶聯(lián)物（HRNs），通過(guò)先后對(duì)實(shí)體瘤細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的分子信號(hào)進(jìn)行程序化響應(yīng)從而克服藥物遞送過(guò)程中的諸多屏障，實(shí)現(xiàn)化療藥物多西他賽（DTX）的精準(zhǔn)胞內(nèi)遞送。HRNs在血液循環(huán)中具有穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)（≈ 40 nm），可以有效地蓄積至腫瘤部位，而腫瘤酸性微環(huán)境會(huì)觸發(fā)HRNs納米結(jié)構(gòu)快速解散，粒徑迅速減?。?asymp; 5 nm）并暴露出正電荷，從而促進(jìn)藥物對(duì)腫瘤深部的滲透和攝取。當(dāng)聚合物-藥物偶聯(lián)物被腫瘤細(xì)胞攝取并最終進(jìn)入溶酶體后，溶酶體中大量存在的組織蛋白酶B會(huì)高效裂解DTX分子與聚合物之間的Gly-Phe-Leu-Gly四肽連結(jié)鍵，從而釋放活性DTX分子至細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。除了直接發(fā)揮腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用外，HRNs還可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫原性死亡，從而激活DC細(xì)胞及下游殺傷性T細(xì)胞，觸發(fā)體內(nèi)抗腫瘤免疫，并解除免疫抑制。聯(lián)用α-PD-1免疫療法，HRNs在B16OVA小鼠腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。該研究為小分子化療藥物的腫瘤精準(zhǔn)胞內(nèi)遞送提供了一個(gè)簡(jiǎn)單、可靠且高效的遞送平臺(tái)技術(shù)，并為潛在的臨床研究提供了可借鑒的腫瘤化學(xué)免疫治療方案。
該研究獲得科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。北京大學(xué)博雅博士后杜洪亮與六年制學(xué)生趙綏為該論文的共同第一作者，汪貽廣研究員為該研究論文的通訊作者。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202003757
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