Nature Catalysis 發(fā)表焦寧研究團隊藥物修飾新進(jìn)展-DMSO催化的氯化反應(yīng)
12月23日，Nature Catalysis在線發(fā)表北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室焦寧團隊研究論文。該研究利用常用溶劑二甲基亞砜（DMSO）為高效催化劑，實現(xiàn)了天然產(chǎn)物、藥物和多種芳香雜環(huán)的氯化反應(yīng)，為芳基氯化物的合成和先導(dǎo)藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供了新策略。
芳基氯化物作為重要的化學(xué)品體現(xiàn)在兩個方面，在藥物領(lǐng)域，氯原子的引入能顯著提高藥物成藥性，因此數(shù)百種芳基氯化物被開發(fā)為上市藥物（J. Med. Chem.2014, 57, 9764），活性分子的氯化反應(yīng)也成為藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的常用策略（Drug Metab. Lett.2011, 5, 232）；在有機合成領(lǐng)域，芳基氯化物是重要的偶聯(lián)試劑，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎(chǔ)原料。芳烴的氯化反應(yīng)是合成芳基氯化物最直接的途徑，傳統(tǒng)的氯化方法使用高活性、高毒性的氯氣，限制了其應(yīng)用。因此開發(fā)溫和條件下并適用于活性分子的氯化反應(yīng)對于藥物化學(xué)和有機化學(xué)等領(lǐng)域都至關(guān)重要。
圖1 活性分子的氯化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用
氯代-琥珀酰亞胺（NCS）作為常用的廉價氯化試劑，穩(wěn)定性好，安全性高，但其氯化活性較低，很少直接應(yīng)用于芳烴的氯化反應(yīng)。盡管文獻(xiàn)中發(fā)展了多種催化劑來活化NCS進(jìn)而實現(xiàn)芳烴的氯化反應(yīng)，但是通常都官能團耐受性較差，不能應(yīng)用于生物活性分子。焦寧/宋頌研究團隊利用DMSO為催化劑，現(xiàn)場生成高活性的DMSO . Cl+，實現(xiàn)了芳烴的高選擇性氯化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和、官能團耐受性好，藥物分子（萘普生、雙氯芬酸、吉非羅齊、阿普斯特、氯吡格雷等）、天然產(chǎn)物（罌粟堿、青藤堿、鬼臼毒素等）和多肽中絡(luò)氨酸片段均能選擇性氯化。該反應(yīng)還能實現(xiàn)吲哚、氮雜吲哚、噻吩、呋喃、吡唑等氮雜環(huán)、氧雜環(huán)和硫雜環(huán)的氯化。DMSO/NCS體系可以在實驗室放大到100克規(guī)模，體現(xiàn)了其潛在的工業(yè)應(yīng)用價值。
圖2 DMSO/NCS體系在藥物修飾中的應(yīng)用
論文第一作者為北京大學(xué)藥學(xué)院宋頌助理教授，通訊作者為焦寧教授，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位。該研究受國家自然科學(xué)基金委、科技部973項目等項目資助。
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