鄭瑞茂團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)帕金森病相關(guān)新機(jī)理
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2021年3月24日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭瑞茂研究員團(tuán)隊(duì)在Cell Death and Differentiation在線(xiàn)發(fā)表了題為T(mén)he DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson’s disease的研究論文，首次報(bào)道一種有帕金森病治療潛力的天然藥物化合物的抗帕金森藥理作用機(jī)制，并提出一種帕金森發(fā)病新機(jī)理。
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帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，老年人多發(fā)。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。近年來(lái)，帕金森發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)。值得注意的是，大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族遺傳史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)（substantia nigra）區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元退變死亡，由此導(dǎo)致腦運(yùn)動(dòng)控制中樞“紋狀體”（striatum）的多巴胺含量減少，并由此引發(fā)紋狀體運(yùn)動(dòng)調(diào)控功能障礙，其臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙等。目前認(rèn)為，帕金森病發(fā)病與環(huán)境因素、氧化應(yīng)激、遺傳因素、老齡化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、及代謝穩(wěn)態(tài)失衡等多因素相關(guān)；由于其致病機(jī)理仍不清楚，因此缺乏對(duì)因治療的有效藥物。
中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激、及神經(jīng)炎癥引起的細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為是帕金森發(fā)病的重要分子機(jī)理。Withaferin A是一種天然藥物化合物，具有顯著的抗氧化及抗炎等功能。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于傳統(tǒng)帕金森模型小鼠（MPTP）及人源化帕金森模型小鼠（AAV-human-αsyn），該化合物可支持這些小鼠中腦黑質(zhì)神經(jīng)元合成多巴胺的能力，減緩這些神經(jīng)元的帕金森樣損傷。更進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)采取轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及生物信息技術(shù)，分析獲得了出該化合物作用下小鼠黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的顯著變化基因。再有，結(jié)合人類(lèi)帕金森病患者黑質(zhì)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)及薈萃分析方法，研究人員得出了人類(lèi)帕金森患者黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞顯著變化的基因。再進(jìn)一步，研究人員將人類(lèi)與小鼠的帕金森相關(guān)基因進(jìn)行比較分析，再利用一系列基因工程小鼠及相關(guān)實(shí)驗(yàn)，確定了該化合物抗帕金森作用的主要分子靶點(diǎn)為DJ-1，NRF2及STING。DJ-1為與帕金森發(fā)病相關(guān)基因；NRF2為抗氧化關(guān)鍵因子；STING為免疫相關(guān)分子，其可被碎裂的內(nèi)源或外源DNA激活并引發(fā)神經(jīng)炎癥。隨后，研究人員又將目前臨床應(yīng)用的抗帕金森藥物，如金剛烷胺等與Withaferin A進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及生信分析研究；其結(jié)果顯示，對(duì)于黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞，這些藥物可能通過(guò)其顯著的抗氧化及抗神經(jīng)炎癥作用緩解多巴胺神經(jīng)元凋亡。這一人類(lèi)導(dǎo)向的研究，也為抗帕金森藥物研發(fā)提供了新的可參考信息。
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DJ1-NRF2-STING信號(hào)通路介導(dǎo)Withaferin A的抗帕金森作用
此外，該研究亦提出一個(gè)帕金森發(fā)病的新理論，即：外源性或內(nèi)源性碎裂DNA激活STING系統(tǒng)引發(fā)的神經(jīng)炎癥可能是導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元凋亡、進(jìn)而引發(fā)帕金森病的潛在因素。研究團(tuán)隊(duì)指出：病毒感染、損傷的線(xiàn)粒體均可釋放出碎裂的DNA片段而激活STING引發(fā)神經(jīng)炎癥從而引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡，并可能由此導(dǎo)致帕金森發(fā)病。這是該團(tuán)隊(duì)提出的一個(gè)新的帕金森發(fā)病機(jī)理。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步指出：金剛烷胺（amantadine），是一種常用的抗病毒藥物，但也用于帕金森病的臨床治療，盡管其抗帕金森病的機(jī)理一直不清楚；而金剛烷胺抗帕金森的機(jī)理很可能是通過(guò)作用于STING以減緩神經(jīng)炎癥誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。
STING介導(dǎo)神經(jīng)炎癥誘發(fā)的細(xì)胞凋亡可能是帕金森發(fā)病新機(jī)理
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院趙淼博士生為該論文第一作者，鄭瑞茂研究員為通訊作者。該研究是在人體解剖與組織胚胎學(xué)系、北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所、教育部神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、及國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)上完成的一項(xiàng)研究，同時(shí)也得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。
?原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00767-2
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