尹玉新團隊發(fā)現(xiàn)抗癌基因PTEN家族新亞型蛋白PTENε/PTEN5
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2021年3月23日，北京大學基礎醫(yī)學院尹玉新教授在EMBO Journal在線發(fā)表了一篇題為“PTENε suppresses tumor metastasis through regulation of fi-lopodia for--mation”的研究論文，首次鑒定了抑癌基因PTEN家族另一重要亞型蛋白: PTENε（或PTEN5）。PTENε特異性定位于細胞膜，通過結合并去磷酸化偽足形成相關蛋白VASP、ACTR2，調控細胞表面?zhèn)巫憬Y構的形成，進而抑制腫瘤侵襲與轉移。PTENε的發(fā)現(xiàn)為腫瘤轉移研究提供了新的思路和潛在的治療靶點。
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抑癌基因PTEN的缺失與突變見于多種散發(fā)性腫瘤及遺傳性疾病，且與癌癥患者的不良預后與遠端轉移密切相關。傳統(tǒng)觀點認為，PTEN基因可起始編碼由403個氨基酸組成的PTEN蛋白，該蛋白作為脂質與蛋白雙重磷酸酶，一方面可拮抗PI3K/AKT通路以調節(jié)細胞生長、增殖以及細胞代謝等生物學過程，另一方面可通過調節(jié)DNA損傷修復以及染色質結構重塑等過程維持基因組穩(wěn)定性，發(fā)揮其抗癌功能。然而隨著研究的逐步深入，研究人員發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)PTEN蛋白之外，PTEN基因還可利用可變翻譯起始位點編碼其他亞型蛋白。尹玉新教授團隊2014年于Cell Metabolism、2017年于Nature Communications先后報道了PTEN家族新成員蛋白PTENα及PTENβ，這兩種亞型蛋白均由PTEN mRNA 5’UTR內非AUG型可變翻譯起始密碼子起始編碼，呈現(xiàn)出與傳統(tǒng)PTEN蛋白不同的亞細胞定位并發(fā)揮獨特的生物學功能。新亞型蛋白的發(fā)現(xiàn)豐富了PTEN基因家族成員的多樣性，并為PTEN基因的功能探索提供了全新的研究方向。
PTEN家族新成員PTENε調控細胞表面?zhèn)巫阈纬?/span>
研究人員發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)的PTEN蛋白以及PTENα、PTENβ，PTEN基因還可編碼另一個重要亞型蛋白，并將其命名為PTENε或者PTEN5。PTENε由PTEN 5’UTR內位于傳統(tǒng)PTEN蛋白AUG起始密碼子上游的CUG816起始翻譯，與傳統(tǒng)PTEN蛋白相比，PTENε蛋白 N端延伸了72個氨基酸，且其表達依賴于真核翻譯起始因子eIF2A以及CUG816起始密碼子下游的發(fā)卡結構。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該亞型蛋白特異性定位于細胞膜，結合偽足形成關鍵蛋白VASP、ACTR2，并下調VASP Ser157位點以及ACTR2 Thr237/238位點磷酸化水平，調控細胞表面?zhèn)巫憬Y構的形成，進而抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移。PTENε的鑒定進一步揭示了PTEN基因家族成員的多樣性，為PTEN基因的復雜功能提供了分子基礎，同時也為腫瘤轉移研究提供了新方向。
北京大學基礎醫(yī)學八年制博士生張巧玲和北京大學基礎醫(yī)學院優(yōu)博培育計劃梁會博士為共同第一作者。北京大學基礎醫(yī)學院系統(tǒng)生物醫(yī)學研究所尹玉新教授為通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金面上項目以及中國科協(xié)青年人才托舉工程項目的支持。
????? 原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105806
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