游富平團(tuán)隊(duì)揭示線粒體蛋白參與抗病毒天然免疫的新機(jī)制
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近日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所游富平團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports發(fā)表了題為“The mitochondrial protein ERAL1 suppresses RNA virus infection by facilitating RIG-I-like receptor signaling”的研究論文，報(bào)道了線粒體蛋白ERAL1參與抗RNA病毒固有免疫調(diào)控。該研究拓展了目前對線粒體蛋白參與的固有免疫調(diào)控的認(rèn)識(shí)，揭示了利用線粒體蛋白可能是調(diào)控固有免疫反應(yīng)的重要策略。
近年來，越來越多的研究證據(jù)表明線粒體不僅是“能量工廠”，并且在免疫反應(yīng)中也發(fā)揮了重要作用。線粒體在天然免疫反應(yīng)中居于中心位置。首先，線粒體上的關(guān)鍵分子（例如MAVS）可以作為信號(hào)傳遞的平臺(tái)參與抗RNA病毒RLR通路；第二，真核細(xì)胞線粒體起源于古生菌，因而與細(xì)菌有多個(gè)相似特征。第三，已有研究報(bào)導(dǎo)線粒體可以釋放損傷相關(guān)分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs），例如線粒體DNA和RNA，以激活免疫反應(yīng)。但線粒體蛋白是否被釋放出來參與天然免疫反應(yīng)目前鮮有報(bào)道。
??????? 在這項(xiàng)研究中，研究者首先利用鄰近標(biāo)記技術(shù)結(jié)合質(zhì)譜的方法，通過對比實(shí)驗(yàn)組結(jié)果找到并驗(yàn)證了在仙臺(tái)病毒（SeV）感染后與線粒體外膜蛋白MAVS高親和力相互作用的蛋白ERAL1。ERAL1缺乏明顯抑制了RNA病毒觸發(fā)的下游抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)，說明ERAL1對于抗RNA病毒固有免疫是非常重要的。
鑒于未感染狀態(tài)下ERAL1定位于線粒體基質(zhì)，而MAVS定位于線粒體外膜，研究者推測病毒感染后ERAL1可能會(huì)發(fā)生位置的改變。接下來，通過多種實(shí)驗(yàn)方法，研究者證實(shí)病毒感染后可以在細(xì)胞質(zhì)中檢測到ERAL1。
應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體外膜會(huì)發(fā)生通透化（Mitochondrial outer membrane permeablisation，MOMP），同時(shí)線粒體蛋白會(huì)向胞質(zhì)中釋放，介導(dǎo)下游反應(yīng)。研究表明，Bcl-2家族蛋白BAX/BAK在MOMP的發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且ERAL1 從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)依賴于BAX/BAK蛋白。釋放到細(xì)胞質(zhì)的ERAL1可以增強(qiáng)RIG-I/MDA5 K63泛素化水平，進(jìn)而增強(qiáng)MAVS的多聚化，促進(jìn)抗病毒固有免疫反應(yīng)。
這項(xiàng)研究顯示，病毒感染條件下，線粒體可通過釋放蛋白介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)，提示線粒體在固有免疫調(diào)控中的重要作用。
?????? 本文由游富平團(tuán)隊(duì)完成，游富平團(tuán)隊(duì)2016級直博生李思幾，2019級直博生鄺鳴為共同第一作者。該工作得到了北京大學(xué)臨床+X項(xiàng)目以及國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金的支持。?
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