基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李杰、王杰和莊輝團(tuán)隊在HBV母嬰傳播阻斷研究中取得重要進(jìn)展
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2019年8月24日，國際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《Gut》在線發(fā)表了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系李杰、王杰和莊輝團(tuán)隊的最新研究成果“Quasispecies characteristic in “a” determinant region is a potential predictor for the risk of immunoprophylaxis failure of mother-to-child-transmission of sub-genotype C2 hepatitis B virus: a prospective nested case-control study”。
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慢性乙型肝炎(乙肝) 病毒(hepatitis B virus, HBV) 感染是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。HBV主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時嬰兒接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應(yīng)用，HBV母嬰傳播已大為減少。但迄今母嬰傳播仍然是HBV新發(fā)感染的主要來源，目前全球約1/3慢性HBV感染源于母嬰傳播。尤其在HBV中高流行地區(qū)，育齡期女性HBsAg攜帶率較高，HBV母嬰傳播的風(fēng)險增加。如我國育齡期女性中HBsAg流行率仍較高(6.0%-8.0%)，40%-50%的新發(fā)HBV感染仍來源于HBV母嬰傳播。
本研究團(tuán)隊在“十一.五”期間建立了前瞻性慢性HBV感染母嬰配對研究隊列，發(fā)現(xiàn)孕婦HBV DNA、HBsAg高水平與免疫阻斷失敗高度相關(guān)，并確定了HBV DNA≥7 log IU/ml 、HBsAg ≥4 log IU/ml為母嬰阻斷高危對象的識別閾值，相關(guān)研究結(jié)果被2016版《美國乙肝治療指南》和2017版《歐洲乙肝防治臨床指南》納入?yún)⒖?，為母嬰阻斷高危對象的識別提供了參考標(biāo)準(zhǔn)。近年有研究顯示，高病毒血癥的HBV感染孕婦在妊娠晚期進(jìn)行抗病毒治療，可降低孕婦臨產(chǎn)前血清HBV DNA水平，從而可進(jìn)一步降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險。但妊娠期應(yīng)用抗病毒藥物干預(yù)的有效性及其對母嬰安全性尚存爭議，尤其在孕期未采用抗病毒干預(yù)的高病毒血癥母親所生的嬰兒中，僅5%-10%發(fā)生免疫阻斷失敗。因此，若能了解HBV免疫阻斷失敗相關(guān)病毒學(xué)機制，進(jìn)而在HBV高病毒血癥孕婦中發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測免疫阻斷失敗的指標(biāo)，進(jìn)一步縮小抗病毒藥物干預(yù)的孕婦人群，不僅能避免藥物對母嬰的安全性問題，而且還能節(jié)省抗病毒治療相關(guān)醫(yī)療費用。
由于HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正活性，因此病毒在體內(nèi)長期復(fù)制過程中將產(chǎn)生大量的基因序列不完全相同，但在遺傳學(xué)上又高度相關(guān)的病毒株的混合體，稱之為準(zhǔn)種（Quasispecies）。該團(tuán)隊基于前期建立的前瞻性巢式病例對照研究隊列，首先通過HBV全長基因組克隆測序技術(shù)對免疫阻斷失敗嬰兒母親和免疫阻斷成功嬰兒母親體內(nèi)HBV準(zhǔn)種特征值（突變頻率、香農(nóng)熵和的平均遺傳距離）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)母親體內(nèi)HBV “a”決定簇準(zhǔn)種特征越復(fù)雜，其嬰兒HBV免疫阻斷越易于成功。進(jìn)一步，通過二代測序技術(shù)對該隊列血清中HBV基因組的“a”決定簇進(jìn)行分析，并通過ROC曲線和二元logistic回歸分析證實母親血清HBV“a”決定簇的準(zhǔn)種特征值對高病毒載量孕婦所生嬰兒免疫阻斷失敗的風(fēng)險具有較好的預(yù)測價值（圖1）。該研究表明，分析HBV ”a”決定簇的準(zhǔn)種特征值，包括突變頻率、香農(nóng)熵和平均遺傳距離，有助于預(yù)測高病毒載量孕婦所生嬰兒免疫阻斷失敗的風(fēng)險，從而為預(yù)防HBV母嬰傳播提供更加精準(zhǔn)、安全和有效的阻斷方案。
圖1. ROC曲線分析HBV基因組“a”決定簇各準(zhǔn)種特征值和HBV DNA載量預(yù)測高病毒載量孕婦HBV母嬰傳播免疫阻斷的效果。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生肖義煒和孫奎霞為該論文的并列第一作者，李杰副教授、王杰副研究員和莊輝教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”十三五科技重大專項和國家自然科學(xué)基金的支持。
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2019/08/24/gutjnl-2019-318278
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